正在进行时--发酵工艺控制要述

叶赫娜兰孤城

1.1.3染菌问题是综合问题

这个问题怎么说呢？
其实，按照前面的讲述，工艺组，化验室，霉菌室都是维护和保障发酵过程的，甚至菌种和后提取也是发酵过程的附庸----所有发酵工程环节，都是围绕发酵过程工程展开（包括本身就属于发酵过程工程的各个环节，其实也是围绕“发酵过程工程”的----这是体系，特别是复杂系的一个常见组织结构模式----自组织的一种形式），而发酵过程工程中的消毒环节，以及后面的无菌保障，其实就是发酵过程工程的一个周边或外围问题。
那么为什么会在这里特别重点的讲述“染菌”问题呢，原因有三，我一点一点解答，首先，我们看一封纯技术的商业信函（出于对某公司的尊重或对自己某些个人原因吧，或为了免除麻烦？还是为了不引入对技术以外不必要的注意？随你怎么想吧，反正我就是不提它了----对称谓及其他与此公司相关部分做了保密处理，在此仅仅进行技术方面的讨论），我要讲的三点理由，这封信基本全部体现了----那这封信举例子是因为以实例来讲，更具体，好理解。（当然，最后可能我也没发出这封信，还是发了？我忘了，但当时由于是一个纯技术问题，孤城还是做了比较认真的思考的，虽然，由于尚未谈及其他问题，没有被授权，孤城也不方便直接点明对方技术上的弱点了----然而，重要的是，这封信提到的相关内容，是具有工程上的典型性的----是“大概“每个刚开始积累，处于入行和未入行边缘的车间或企业，都会遇到的问题----当然，顺便说一下，这个“大概”的概率，是100%。）

叶赫娜兰孤城

“某总：

       你好。

       大面积或长时间染菌不是局部问题，如果仅仅局部处理实际上是心存侥幸，而且即便暂时抑制了染菌，也其实是埋下隐患，其实应该在加强管理和培训入手，然后实时监控。
   
       按照系统工程处理问题原则“一切不能在局部解决的局部问题，都是更大范围内的全局问题”----车间染菌短时可控制时，是车间内问题，长时间大面积，就已经不是车间问题了。

       你的意见稿，是车间内常规处理，我担心力度不够。请更广范围内审视和处理染菌问题，以绝隐患。

       培训课程暂拟定如附件，有增减的讨论，再商量。


顺颂商祺！

                                                                                                                                                                                                                                                 某甲（即孤城），即日”

叶赫娜兰孤城

从这封常见的商业信函上，我们可以看出两点：
第一，        染菌问题，除非不发生，发生了，就会被重视，重视程度呢，大概要惊动全厂所有部门----包括卫生部门，包括在总公司扫大街的---而动力，发酵，菌种，后提取，这些直接相关部门就不用说了，这种问题，是会直接捅到管理层的，然后全厂整顿----尤其是大面积长时间染菌。
为什么呢？
不是因为染菌问题在发酵过程工程中特别重要，特别难----相反，它是整个发酵过程工程的前提，是最基础的部分----上面讲过了，发酵的特征就是“单一菌株，唯一产品”，保证不了无菌，您投资发酵行业干啥呀？对吧。同时也是最好解决的部分，相比效价不稳定和工艺存有隐患，染菌问题，由于是明显的“硬伤”，则在整个过程控制中，不管是处理难度，还是它的危害程度，都是最小的----其实不容易看见的“软伤”，才是难以治愈且危害严重的。
其实不仅仅是染菌问题，所有问题，都是系统工程中的问题，当在局部不可简单处理时，都是，或都演化为更大范围内的全局问题了，为什么只有染菌问题会受到这么大的控制，就恰恰因为它简单。简单到什么程度呢？简单到不可以为工艺控制复杂性，菌种的自然老化所能搪塞，简单到任何人都能简单的明了“哦，出问题了”，而不能推诿扯皮。这才是它被重视起来的真正原因----就是因为它被看得见。
被看得见也就最明显----它的出现，和它的治愈，都可以看做是一个车间发酵水平的硬指标，通过它，我们考察一个车间的水平，也通过治愈它，我们提高一个车间的水平----实际上，就是最严密的车间，拥有最精炼的产业工人，配备最优秀的发酵过程工程师，染菌问题还是不可能避免，只不过是降低概率而已。
在这个角度讲，染菌真的是一个很好的指标。

叶赫娜兰孤城

第二，        虽然属于外围问题，但是，染菌问题还是得看做发酵过程工程这个系统的系统问题，他也得复合系统问题处理的先决思路，或称必要的警觉，就是“一切不能在局部解决的局部问题，都是更大范围内的全局问题”。而且，也由于它简单明了，它还很典型----虽然，不深刻。
这是我为什重点讲它的原因----其实前面的铺垫，前面一直讲原理，而没有涉及具体问题，就是为了讲这个“染菌问题”。
第三，        （这一点在信件内容上看不出来）另一个让我在这个问题上开始具体展开发酵过程体系的原因，是因为，这个课程（可以回头看一下目录）本来就是应邀讲述的，后来不到现场讲了，在咱论坛讲（在此表示对王统石先生和他代表的诸位网友表示感谢，谢谢大家给我这个发言的机会，给我这个讲课的场所）了，我知道，既然是系统工程，在哪一点展开并不重要，都可以的，而另一方面，我也懒得重新制定计划了，反正怎么样都可以讲，何必呢。
这一点，也在信件中体现了----它就是之所以有这个课程和这封信件的原因----虽然，在信件的内容上并看不出来。

叶赫娜兰孤城

以下讲述的脉络，将以这样的方式进行：
先讲述基本的，与基本原理有关的部分，然后以原理和系统工程思路为线索，渗透并展开到与染菌相关的核心部分，最后，讲到大家都以为的问题之所在，或，都认为的关键点----染菌问题的起点，也是发酵工程的起点，消毒。
在消毒部分，将要明确的几个问题是：
1，        “解放”设备的责任，狠抓消毒工，是解决问题的关键。
2，        消毒的原理。
3，        消毒的真正目的。
最后，还要廓清消毒的定义----每当谈到消毒，很多人都沿用字典上的定义，认为消毒的“强度”是低于“灭菌”的，这个看法，其实是被医学术语先入为主了而已----因为医学基本上属于理科的附庸，微生物理科（“微专”----微生物专业）也就沿用了医学称为，但是，微生物工科（“微工”----说白了就是发酵工程），对这个词汇是有着另外的应用的。
这个过程是沿用从外围到核心然后追溯的方向的。

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首先声明，不知道会不会涉及到车间配员问题，如果涉及到，我也不翻资料了，按我的记忆，把几个重要岗位或谈到的岗位介绍一下，如果尚未涉及，就以后再说----肯定会涉及的，一般的，绝大部分新上车间，配员会存在问题----当然，也“而且”，老车间实际上也存在配员问题，不过问题是不同的，老车间的配员弊病是某些岗位根本不需要人干活，新车间问题是岗位人手不够的同时存在冗员----但令人吃惊的是，冗员还很忙，忙啥？忙着帮倒忙。所以配员问题肯定会讲，不过，在染菌这儿不展开----牵扯到哪个岗位讲哪个岗位。
讲完了声明，请允许我感慨一下----对不起，不感慨不行。
“TNND！（当染菌发生时）放过那些设备吧！”
工友们，特别是消毒工们，你们想一想，因为你们最明白，最清楚，因此责任也最大，当染菌发生时，如果不是局部染菌，那么，设备的责任有多大呢？是不是基本接近0%？而设备替活人担当了多少次责任呢？你们和设备有仇啊，染菌就拆，它真的有问题吗？我告诉你们，你们出了问题就找设备的问题，我呢，我出了问题就找你们，就找你消毒工。
出了问题你们怪设备，是因为设备不懂---它不辩解，不说话，出了问题我找你们，是因为你们懂，你们说话----全车间，只有消毒工最明白设备，最明白手法，最明白管道布线对染菌的影响，虽然因为消毒工染菌的几率也不是很大，但是，狠抓消毒工是最容易降低染菌率的方法。
当然，要能这么做，得让消毒工口服心服---首先，要在技术认识上，不低于最优秀的，最明白的消毒工才行。
好了，感慨完了，接着讲，讲设备，将正压。

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1.1.3.1设备正压与接种和无菌的关系

发酵设备，所有接触菌体的部分，或，直接与菌体相连的部分，包括排气，都是维持正压状态的，与此同时，所有进罐物料，都要确保无菌----确保方法是预处理：
蒸汽不用说了，空气，也就是进风，是要经过空气过滤器的，而空气过滤器和一切设备，都是提前经过消毒的，同理，所有培养基，包括基础培养基，补料培养基，水，酸，碱，油，消泡剂，等，都是经过消毒的。整个系统，是由正压来保障单向封闭的（进项封闭）的，也即，设备本身就是设计为无菌状态，是只准许（其实也不准许----试想，如果发酵罐内的东西全部漏光了，那即便无菌，发酵的意义何在呢？）出，不允许进的。
在此，经常会遇到一个跑冒滴漏问题，而这个问题，又是和无菌问题直接对应的。但凡跑冒滴漏严重的车间，肯定染菌率居高不下，而跑冒滴漏少的车间，基本没有染菌----曾有车间一段时间完全没有跑冒滴漏，而染菌率也极低----曾有单人单次，创下连续86次中罐不染菌（即，自己负责的86批中罐不染菌，在此前段，有86批小罐连续不染菌，后段172次别人负责大罐也同时不染菌，才叫做“连续86批中罐不染菌”）的“奇迹”的，作为抗生素这种长周期的次级代谢产物生产来讲，的确不容易复制。那么，既然相对应，跑冒滴漏和染菌的相关性是什么呢？
在整个系统，每一个节点，都会有不同的密封点，比如，管道法兰是两个密封点，一般阀门，四个密封点（三明一暗），每个密封点都可能有泄漏，那么，即便最简单的产品，每个罐，每个车间，也存有数不清的隐患了。而仅仅在技术，或原理上讲，由于设备正压，其实跑冒滴漏对染菌的影响，相关的只有两点：

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1，        杂菌，特别是丝状杂菌，有可能在密封点利用跑冒滴漏的营养和水分----特别是水分---生长渗透进系统，造成染菌。
但这种染菌几率是不高的，其实也比较容易识别----它往往造成局部设备成片的随机重复性染菌。
2，        跑冒滴漏使环境带菌率增高，而影响培养----由于系统正压，这个作用只能是间接的。
也就是说，跑冒滴漏，对染菌的影响不大。
那么，为什么它和染菌率这么对应呢？原因在这儿----还是“所有不可以在局部解决的局部问题都是更大范围内的全局问题”----其实，染菌问题是全局问题在局部的体现，而跑冒滴漏也是----是哪个全局问题呢？管理不严，负责技术的领导威信不高或责任心不强，这时，跑冒滴漏和大面积长时间染菌，就成了这个问题的两个并发症----其实，在这个矛盾体现到染菌和跑冒滴漏之前，早已引发了比这两个外在的并发症更严重的问题----效价不稳定。也由于效价不稳定“可能”（这个“可能”概率也是接近100%----长时间染菌的后面，肯定有一群，是一群，不是一个，一个他不敢，推卸责任的技术领导或技术员，而且，积累到染菌不可控制，肯定也需要不少的时间----在这期间，引起的问题，如果用经济账来算，是会让董事会感到害怕的----之所以危害大，就因为它对于外行来说，它看不到，所以，为害在时间的积分结果就很大了）维持了很长时间，所以这时已经给公司带来了惨重的损失。
这时候，小公司的作法是现抓跑冒滴漏，然后抓染菌率。大公司就没有这么“手软”了----拆分原车间所有成员，分派/分摊到其他兄弟车间，然后，把本车间负责产品交由其他车间生产。另外选派人员入住车间，生产人员会带来的“新产品”----往往是人员原住车间老产品。

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系统或系统的部分出现失压，会因为排风处的空气涡流造成染菌，或因为相关联管道或容器的正压造成渗液而染菌，所以一般不会允许发生----进风保压留有余量，就是这个意思。但是，即便在正常操作，设备还是有瞬间失压的机会的----一级种子罐接种时。此时虽有火封，但失压前火封口空气流速迅速，部分空气是会在涡流下逆流甚至进罐的，但是，统计表明，如果操作技法熟练，平稳，操作人员又具有良好地无菌意识时，这个操作造成染菌可能性是0%。
进行操作的，一般都是菌种室人员，这个岗位人员具有根深蒂固的无菌观念----所以，实际上“唯心主义”一点讲，染菌问题在操作人员心态，不在设备----毕竟，设备其实是为不染菌，而不是为了染菌而设计的。
人员问题，包括人员的认识，人员的相互配合，就几乎构成了染菌问题的全部了----系统工程就这样，找对了人，问题就已经处理了----所跨行业越多的岗位，越是如此。

山中的漫游者

我们做外科手术，要求的就是创面无菌环境--严格程度与否，关系到动物的生命，原来道理一样的。

当年做外科手术训练，经常被骂得狗血淋头，狼狈不堪。{:5_301:}