正在进行时--发酵工艺控制要述

叶赫娜兰孤城

另一个决定发酵的控制体系特点的原因（或另一个视点下，理顺发酵控制系---“取样-分析-反馈”体系的方法或路线；其实，这体现了上一讲我说的系统工程的“复合体系”特点，就是说体系与大体系和子体系的关系是复合而灵活的，或，“柔软”的，非刚性的），是样本大小的区别。这就需要把工业控制系所面对的样本做一个分类，然后理顺。

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备注与剧透：

以后，在研发部分，会讲到泄密公式化计算----即安全公式。

而且，还会讲到适度泄密或存在有泄密风险情况下对研发速度及质量的影响----负面的，和正面的---没错，也有正面的。因此研发部门不会把所有泄密渠道全部堵死---只要在泄密造成大的危害前，挣得足够挽回投入并满足预期的钱就够了。

是不是？就是这么有趣--- ---{:4_197:}

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要实现控制，就离不开样本的采集，样本本身的性质，是除了工艺过程性质和工程人员所面对客体性质的另一个影响过程工程的重要因素。当然，这其实又是同一个问题，甚至可以说，工艺和客体（发酵上讲就是细胞）就是通过样本而让工程人员控制的。一般说来，样本分为三种，化工合成所面对样本，属于第一种，机械制造属于第二种（许多社会科学，种植业，养殖业和手工业等非工业行业实现调查或控制时，也使用这种样本），发酵上用第三种样本。
第一种叫做无个体样本，或称，均质样本。当取样样本不含有任何明确个体时，就是均质样本。一般说来，均质样本的样本量的大小（如毫升数，或重量）与取样位置不影响检测值，如绘制相对固定海域内的含盐量变化曲线所用样本。其特点是连续可导，并且，可以被公式（经验方程）或其他方式进行较为精确的数学描述。
化工上用的往往是均质样本或其变种----往往会有不同性质的液相或液-固相或气-液相而演变成均质样本的复合形式。但是，万变不离其宗的是它中就可以看做是均质的，也即，不包含有明确个体的样本。面对这样的样本，进行用经验方程的描述和推算总是可以成功的，由于过程连续可导，描述整个过程也不会太难。这就决定了化工过程不可能像发酵一样使用多参数密集取点描述同一过程这样的控制模式。
第二种叫做小样本。之所以说小，是指样本中个体含量----小到什么地步呢？不管个体数目多少，只要样本量的大小变化足矣影响检测结果时，就是小样本。如机械制造的成品率。说的更常见一些，比如，养殖行业中的饲养试验。
这种样本是不连续，不可导，只可以归纳的。另一个特点就是概率论在此发挥了作用。

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第三种样本叫做大样本。大样本，是指样本中个体含量超过节点，结果样本量的大小与检测值再次失去关系----发酵是唯一使用大样本的工业化过程。为什么说它“大”是因为取50毫升发酵液，和取100毫升发酵液，还是25毫升发酵液，来类似对应50吨，500吨发酵罐内代谢时，不会有检测上的变化----只要取足够检测的几十毫升，则包含个体已经远远大于世界上全人类总和了（如，一般细菌可以达到几十亿到几百亿每克）。
更何况，为了检测方便，往往也是过滤掉菌体后，测没有菌体和固形物的水相（菌体属于胶体相，固形物为培养基固体部分，属固相）中物质含量来当做生理参数的。就更加与样本取量无关了。
大样本的特点是，其连续可导性向均质样本回归，也就是说，与均质样本一样，大样本也可以绘制连续光滑曲线的----这是发酵上频繁利用微积分原理而不需要概率论的原因。但是，大样本的另一个特征是，数学描述困难，不可精确描述性明显。如果样本中个体是复杂系，则经验公式明显不可以提出。不管如何简化，任何貌似指数曲线或半衰曲线或渐近线的曲线，其“校正系数”都不是真正的系数，而是一个无法描述的复杂函数。使用拟合法得到的曲线没有任何指导意义，过程工程人员只能在充分理解牛顿和莱布尼兹的本意与原理上，对每一次，每一条复杂函数进行时间上连续的微分，积分，二次微分，并结合微生物学与生物化学知识与经验，进行尽可能合乎事实的判断，来揣测发酵进行的实际情况----这就养成了发酵过程工程师思维上的另一个特点----酷爱推理，而拥有超强的综合能力，但是，只要能指导目前的工艺过程，就会很满足的应用这次提出的假说，而不会穷思诘辩的证明此假说在更广阔的范围内是对是错。
在强调一遍，任何形成具体公式的微积分方程对发酵控制是没有意义的----发酵对微积分的依赖，更多的时候是依赖其原理。
同样的，不仅仅发酵工程包含有低级变化的特征（物理变化和化学变化），发酵的过程控制，即其“取样-分析-反馈”体系，也是由低级和高级共同复合而成的。
在整个过程中，体现了近似均质样本的不太明显的大样本控制模式，还包含了典型的，完全不同于均质样本的明显的大样本控制模式。具体表现为在线函数和离线函数在发酵过程控制中的应用。

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1.1.2.1在线函数

在线函数比较简单。两句话即可表达清楚：
1，        在线函数是对发酵过程近似化工控制的手段的体现，基本上套用或沿用均质样本控制过程的手段。
2，        在线函数对于发酵过程控制来讲是不典型的，辅助的手段，它是为离线函数服务的，是为了更好地绘制离线函数，并使离线函数稳定而存在的。

      站在这个角度上讲，在线函数在发酵中所占地位是不高的。最起码，在线函数的实测函数在进行生理分析时用处不大----往往要把在线函数进行微分或积分。如，冷却水流量是一个衡量代谢速率的量，而在分析时（其实“分析”是习惯性说法，发酵上用的技法严格来说是“综合”，而不是分析），往往会做二次积分，然后与其他参数，主要还是离线参数，如糖耗总量（或补糖总量），生物量变化参酌进行，以找到代谢过程和产物之间的联系----这种技巧会经常遇到。

      常见在线函数，从重要程度排列为：pH,溶氧，温度，通气量，搅拌速率，罐压。其中，pH往往和补料偶联，如控制酸碱，氨水（或液氨----这个比较危险，只有几百吨的大罐才用，近些年比较普遍起来了），糖，等。以实现实时反馈（当然发酵上更常用的是“假实时控制法”，即用某种换算方式，用“补料公式”分时段控制，错时校正，而实现代谢上的实时对应----实际上是一种比较复杂的错时控制。）

      更多的时候，在线函数并不参与代谢分析，而是为离线函数提供尽可能稳定的支持与背景---当然，这里面也包含有保证菌体代谢正常的意义。

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1.1.2.2离线函数
离线函数是真正分析的利器，但是由于离线函数检测时间限制，一般离线函数取点间隔都会在半小时以上，多为一小时，两小时，四小时，八小时为最长。以品种或发酵周期不同而不同。我接触过最长周期十几天的，是8小时取样。最短周期是8小时的（分子生物学发酵），半小时取样。因为有这个时间限制，使得虽然“可测曲线”实际上是连续可导，而“实测曲线”却是不连续点，这样就要求通过对多个参数绘制折线进行分析，把“可测曲线”也就是实际代谢给推测，猜测，虚构出来。此处是整个发酵工艺的核心技术。由于其中的具体技巧将在研发部分“曲线构成”中进一步展开，并在举例中具体应用，则此处略讲一下个参数名称。
常见参数有：pH，糖，氮，磷含量，产物累计浓度（效价），菌浓（生物量），补糖量，补碱（或氨）量，补水量等等。
其中，pH是用来校正在线pH，分析时相信离线数据。补水是用来降低粘度，提高溶氧的。
要警觉的是，各参数参酌来看才有意义，单条曲线不说明任何问题。另外，没有经过处理的曲线（没有经过必要微分，积分以显现或放大与其他曲线关系），或曲线的实测值，不能直接说明问题。

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1.1.2.3函数与代谢过程关系
可以看到，函数式代谢的镜子，没有函数，就不可能掌握代谢方向。函数又是发酵过程工程师的眼睛----对发酵的控制，就是通过它实现的。
实时的在线参数，和错时的离线参数，是保证发酵方向的唯一手段，更严格一点说，离线参数，或离线函数，是发酵过程工程师的唯一手段，其他一切，为这个手段的实施做服务。就这个手段上，充分体现了发酵的矛盾，工业化对过程精确描述的内在诉求和发酵面对客体的复杂性的矛盾。所以，这个手段的应用，以抛弃自我，尊重客观，充分理解为主，而以调控菌体为辅。一个发酵过程工程师，永远也不要问自己做到什么，而要时刻问自己，看到了什么，就是这个道理。
离线函数的意义不言而喻，则车间必须神圣化取样和检测----一般车间取样，双人，双样，取样人互不交流样本，检测人员与取样人员分开，不准到取样点现场，就是为了强化取样制度，严肃检测过程。因为与化工不同，发酵过程没有合适公式进行描述，就只能走多参数描绘同一过程，密集均匀取点的路线，来绘制尽可能精确，并显示更多代谢信息的曲线，来缓解发酵过程中的核心矛盾。
没了眼睛怎么骑自行车？
重要性怎么强调也不过分----在以后表格制度和表格管理上（管理部分），还会展开细谈，此处先到这儿。

tianjiamei6

必须收藏加以学习。。。

喜雨

硬着头皮看完了，对于微积分稀里糊涂的我觉得要看懂很难:dizzy:

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第三讲目录

1.1.3染菌问题是综合问题

1.1.3.1设备正压与接种和无菌的关系
1.1.3.2过程控制（工段间配合）与无菌的关系
1.1.3.3消毒和消毒工与无菌的关系（实战消毒原理和技巧）