常见病原菌耐药机制的分类

jinnyjinny

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<TD id=content9 vAlign=center><STRONG style="FONT-SIZE: 14px">常见病原菌耐药机制的分类</STRONG></TD></TR>
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<DIV align=right><SPAN class=textbox-label>[ 2008-8-7 1:37:00 | By: <SPAN class=style3>赵海</SPAN> ]</SPAN></DIV></TD></TR></TBODY></TABLE>
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<TD height=3>&nbsp;</TD></TR></TBODY></TABLE>
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<TD><SPAN class=oblog_text>常见病原菌耐药性的传播，使许多常规抗生素在治疗相关性疾病时失效，常引发人们过量用药的错误治疗行为，加重了病原菌耐药性的传播，对人们的健康构成了严重的威胁，为了提高对常见病原菌耐药机制的了解，本文将常见病原菌耐药机制分类，为临床上更好地发挥抗 <BR><BR>生素的疗效提供依据。? <BR><BR><BR>1&nbsp;病原菌的外输泵与耐药性的产生 <BR><BR>根据细菌泵出机制，主动外排系统包括主要易化族、耐药结节细胞分化族、小多重耐药蛋白族、ATP结合盒族和多药与毒性化合物外排体系。肺炎链球菌的mefＥ基因介导的耐药是通过外排泵的外排作用对某些大环内酯类抗生素耐药；淋球菌mtrR基因突变,外排泵活性加强，表现出对青霉素、四环素、大环内酯类等药物的耐药；大肠埃希氏菌最重要的多重外排系统是marRAB/AcrAB?Tolc系统，marA表达增加,可以通过3种途径导致耐药:(1)激活AcrAB主动外排系统药物外排量增加。(2)膜孔蛋白表达降低。(3)细胞内保护性酶减少。变形菌的pqrA、阴沟肠杆菌的类rob、肺炎克雷伯氏菌的ramA，与大肠埃希氏菌的marA的行为相似；嗜麦芽寡养单胞菌中存在由semABC或smeDEF座子编码的外排系统,可排出氟喹诺酮类、氨基糖苷类和多种其他抗生素；真菌能通过主动耗能的方式将氟康唑排出细胞外,白色念珠菌药物外排泵的功能增强，源于编码膜转运蛋白的基因表达增加；耻垢分枝杆菌的LfrA蛋白,枯草芽孢杆菌的Blt和Bmr蛋白,肺炎链球菌的PmrA蛋白都能介导喹诺酮类药物的主动外排；巴氏杆菌质粒中发现耐氟苯尼考的基因pp?flo，试验显示floR基因同时有助于对氯霉素和氟苯尼考的耐药性。 <BR><BR>?2&nbsp;病原菌膜通透性的变化与耐药性的产生在抗生素选择压力作用下,细菌改变外膜蛋白尤其是膜上微孔蛋白的组成和数量,使菌体外膜 <BR><BR>通透性降低,阻碍抗生素进入菌体内而产生耐药性。大肠埃希氏菌通透喹诺酮类药物的孔蛋白主要为OmpF与OmpC,在喹诺酮药物作用下,发生变异而缺失OmpF的菌株,药物不能进入细胞内而产生耐药性；&nbsp;铜绿假单胞菌较低的外膜通透性表明其对喹诺酮类等抗生素的固有耐药性 <BR><BR>也与有效通透屏障通透性降低有关；不动杆菌膜通透性降低是对β内酰胺类抗生素耐药的原因之一；鲍曼不动杆菌对IPM的耐药与外膜蛋白有明显的29&nbsp;kD蛋白的缺乏有关；淋球菌细胞膜上的主要蛋白是孔蛋白,由penB基因编码。penB基因的突变引起膜通透性降低引起耐药， <BR><BR>编码外膜蛋白的基因还有porIB,其突变引起porIB蛋白120与121位氨基酸的改变,导致对青霉素及四环素的耐药；伤寒沙门氏菌个别株存在非酶性耐药,可能与外膜蛋白的减少或缺失有关；肺炎克雷伯氏菌株对环丙沙星耐药、非致病性迟缓爱德华菌株对氯霉素、庆大霉素、四环素耐药以及奇异变形杆菌的多重耐药菌株，均发现有外膜蛋白的减少或缺失导致膜通透性下降的现象。 <BR><BR><BR>3&nbsp;产生水解酶或钝化酶的常见病原菌&nbsp; <BR><BR><BR>细菌通过产生一种或多种灭活酶包括水解酶或钝化酶，来水解或修饰进入细菌胞内的抗生素,使之失去抗菌活性。铜绿假单胞菌产氨基糖苷类钝化酶是对氨基糖苷类抗生素耐药的机制之一，氨基糖苷类钝化酶包括氨基糖苷磷酸转移酶(APH)、氨基糖苷乙酰转移酶(AAC)、氨基糖苷核苷转移酶(ANT)等,它们对抗生素分子中某些保护抗菌活性所必须的基团进行修饰,使其与作用靶位核糖体的亲和力大大下降,产生耐药性；大肠杆菌中发现了灭活氯霉素的转移因子，目前普遍认为在大多数临床分离株中,对氯霉素的耐药性是由质粒介导,并由于氯霉素乙酰转移酶(CAT)的出现而产生。CAT基因在革兰氏阴性菌和大多数革兰氏阳性菌中广泛出现,例如大肠杆菌、巴氏杆菌、某些链球菌、金黄色葡萄球菌等。它可以位于染色体、R质粒,甚至在可转移因子中；乳杆菌和很多链霉菌中分别发现有大环内酯类钝化酶和林可酰胺类钝化酶的存在。但是这些钝化酶的作用位点都不象β内酰胺酶作用位点那样单一；不动杆菌对β内酰胺类药耐药主要是由于AmpC酶、金属酶、苯唑西林水解酶和ESBL,而对其他酶类的研究则鲜有进展。? <BR><BR><BR>4&nbsp;病原菌与抗生素作用靶位改变与耐药性的产生 <BR><BR>抗生素作用靶位改变介导的耐药性常发生于抗生素仅灭活单一靶位而本身又不是靶位底物的类似物。许多单一氨基酸的取代就会导致抗生素与作用靶位亲和力的显著下降,形成高水平的耐药性。大肠埃希氏菌中存在DNA促旋酶和拓扑异构酶Ⅳ。DNA促旋酶是四聚体,其中任 <BR><BR>一亚基变异都会引起喹诺酮耐药性。拓扑异构酶Ⅳ是由parC基因与parD基因分别编码的ParC蛋白与ParD蛋白各2分子组成的四聚体,其中任一亚基变异均会引起喹诺酮耐药性；肺炎链球菌的ermB基因介导的对大环内酯类抗生素、林可霉素和链霉杀阳菌素B耐药是由于23SrRNA核糖体上红霉素结合靶位的改变引起的；白色念珠菌对氟康唑的耐药是由于编码靶酶的ERG11基因的突变使其与药物的亲和力下降导致耐药性的产生；伤寒杆菌变成Ｌ型后,因细胞壁缺失而失去与抗生素的作用部位,导致其对作用于细胞壁生物合成的青霉素类及头孢菌素类敏感性减弱；金黄色葡萄球菌对甲氧西林的耐药、肺炎球菌对青霉素的耐药、鲍曼不动杆菌对亚胺培南的耐药是由PBP介导的。PBPs是参与细菌细胞 <BR><BR>壁的合成、形态维持和糖肽结构调整等作用的一组酶，β?内酰胺类抗生素能专一性地与细菌细胞内膜上的PBPs结合,干扰PBP的正常酶功能，如干扰细胞壁肽聚糖合成,使细胞壁正常合成阻断。 <BR><BR><BR>5&nbsp;利用生物被膜产生耐药性的常见病原菌&nbsp; <BR><BR>细菌生物被膜引起临床慢性难治性感染的原因是:（1）生物被膜内的细菌具有极强的耐药性。（2）生物被膜内的游离菌释放后,造成急性或反复性感染。（3）生物被膜不但能使细菌逃避人体免疫系统的攻击,还能引起对人体有害的变态反应。铜绿假单胞菌、肠杆菌、葡萄球菌、克雷伯氏菌、沙雷菌属、肺炎链球菌等均可产生厚度不一生物被膜。生物被膜的形成加强了这些细菌对组织的粘附能力,同时使得抗菌药物难以透入所包裹的细菌内部，降低抗生素的渗透作用,增加细菌耐药性；金黄色葡萄球菌细胞壁的增厚能导致万古霉素与肽聚糖的亲和力降低，导致对万古霉素的耐药；一些抗生素只能作用于细菌的生长期,对静止期的细菌不具杀伤力,因此生长代谢低下可能是细菌产生耐药性的主要因素之一。 <BR><BR><BR>6&nbsp;耐药质粒介导耐药性产生的常见病原菌 <BR><BR>耐药质粒是细胞质中独立于染色体之外具有遗传功能的双链DNA,广泛存在于革兰氏阳性菌和阴性菌中,通过接合转移、转化、转导、转座及整合等方式在细菌间进行传播,从而导致多种细菌产生耐药性。因此通过耐药质粒传递产生的耐药现象最为常见。伤寒沙门氏菌含有一个98.6MDa的大质粒,而敏感株则为阴性,表明伤寒杆菌的多重耐药主要是由于获得了耐药性质粒；伤寒杆菌单一携带有耐多种抗生素的质粒,表现为同一菌株耐多种抗生素。将耐药性伤寒菌株和非耐药的大肠埃希氏菌K?12菌株混合培养,结果发现,23株耐药性伤寒菌株能将其耐药质粒通过接合传递受体菌；伤寒副伤寒多重耐药菌株中检出140MDa的耐药质粒,而所有的敏感株均未检出该质粒,表明耐药性与携带大分子质粒有关。 <BR><BR><BR>7&nbsp;生物小境的形成与耐药&nbsp; <BR><BR>生物小境是一个微生物的保护性壁龛,微生物可借此避开抗生素而产生持续性感染。生物修复材料内置如牙体植入、中央静脉导管留置、心脏换瓣等易引起念珠菌病,而这些内置材料可作为念珠菌生物小境形成的基质,众多临床观察提示这类病抗真菌治疗失败的一个重要原因是念珠菌生物小境的形成。以白色念株菌生物小境为模型,用荧光和激光扫描显微仪发现已形成的白色念珠菌的生物小境有一个高度异质的结构，即薄层代谢旺盛的细胞与细胞外多糖成分交织在一起。并发现随着小境的形成,小境内生长的白色念珠菌细胞对氟康唑的耐药性大大增加。 </SPAN></TD></TR></TBODY></TABLE>