抗菌药物----喹诺酮 历史与发展

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抗菌药物----喹诺酮 历史与发展

喹诺酮类（4-quinolones），又称吡酮酸类或吡啶酮酸类，是一类合成抗菌药。
喹诺酮类和其他抗菌药的作用点不同，它们以细菌的脱氧核糖核酸（DNA）为靶。细菌的双股DNA扭曲成为袢状或螺旋状（称为超螺旋），使DNA形成超螺旋的酶称为DNA回旋酶，喹诺酮类妨碍此种酶，进一步造成染色体的不可逆损害，而使细菌细胞不再分裂。它们对细菌显示选择性毒性。当前，一些细菌对许多抗生素的耐药性可因质粒传导而广泛传布。本类药物则不受质粒传导耐药性的影响，因此，本类药物与许多抗菌药物间无交叉耐药性。

喹诺酮类是主要作用于革兰阴性菌的抗菌药物，对革兰阳性菌的作用较弱（某些品种对金黄色葡萄球菌有较好的抗菌作用）。

喹诺酮按发明先后及其抗菌性能的不同，分为一、二、三代。

第一代喹诺酮类，只对大肠杆菌、痢疾杆菌、克雷伯杆菌、少部分变形杆菌有抗菌作用。具体品种有萘啶酸（Nalidixic acid）和吡咯酸（Piromidic acid）等，因疗效不佳现已少用。

第二代喹诺酮类，在抗菌谱方面有所扩大，对肠杆菌属、枸橼酸杆菌、铜绿假单胞菌、沙雷杆菌也有一定抗菌作用。吡哌酸是国内主要应用品种。此外尚有新酸（Cinoxacin）和甲氧喹酸(Miloxacin），在国外有生产。

第三代喹诺酮类的抗菌谱进一步扩大，对葡萄球菌等革兰阳性菌也有抗菌作用，对一些革兰阴性菌的抗菌作用则进一步加强。

本类药物的不良反应主要有：①胃肠道反应：恶心、呕吐、不适、疼痛等；②中枢反应：头痛、头晕、睡眠不良等，并可致精神症状；③由于本类药物可抑制γ-氨基丁酸（GABA）的作用，因此可诱发癫痫，有癫痫病史者慎用；④本类药物可影响软骨发育，孕妇、未成年儿童应慎用；⑤可产生结晶尿，尤其在碱性尿中更易发生；⑥大剂量或长期应用本类药物易致肝损害。

本类药物的相互作用有：

1．碱性药物、抗胆碱药、H2

2．利福平（RNA合成抑制药）、氯霉素（蛋白质合成抑制药）均可使本类药物的作用降低，使萘啶酸和氟哌酸的作用完全消失，使氟哌酸和环丙氟哌酸的作用部分抵消。

3．氟喹诺酮类抑制茶碱的代谢，与茶碱联合应用时，使茶碱的血药浓度升高，可出现茶碱的毒性反应，应予注意。

第四代喹诺酮类

第四代喹诺酮类抗菌药除了保持第三代喹诺酮抗菌谱广、抗菌活性强、组织渗透性好等优点外，抗菌谱进一步扩大到衣原体，支原体等病原体，且对革兰氏阳性菌和厌氧菌的活性作用显著强于第三代。   
        临床上主要用于对葡萄球菌属、链球菌属（肺炎球菌除外）、肠球菌、粘膜炎莫拉菌、大肠菌、柠檬酸杆菌属、克雷白菌属、肠杆菌属、沙雷菌属、变形菌属、摩氏菌属、普罗威登斯菌属，流感嗜血菌，绿脓菌，不动杆菌、类杆菌属所致的烫伤感染、手术感染、慢性呼吸系统疾病的二次感染，肺炎、肺化脓症，肾孟肾炎、膀胱炎、前列腺炎，胆囊炎、胆管炎、肝脓肿；腹腔内溃疡、腹膜炎、生殖系统感染和骨腔腹膜炎等
一 体内过程
        1．吸收 大部分喹诺酮类药口服吸收迅速而完全，血药峰浓度相对较高，除诺氟沙星和环丙沙星外，其余药物的吸收均达给药量的80%～100%。喹诺酮类可螯合二价、三价金属阳离子，如Ca2+、Mg2+、Al3+、Zn2+等，因而
不能与含有这些离子的食品和药物同服。
2．分布 喹诺酮类药血浆蛋白结合率低，组织和体液中分布广泛，在肺、肝、肾、膀胱、前列腺、卵巢、输卵管和子宫内膜的药物浓度高于血药浓度。培氟沙星、氧氟沙星和环丙沙星可通过正常或炎症脑膜进入脑脊液达到有效治疗浓度。
3．代谢与排泄 喹诺酮类药少量在肝脏代谢或经粪便排出，大多数主要是以原形经肾
脏排出。
二 药理作用
        喹诺酮类药是杀菌剂，对静止期和生长繁殖期细菌均有明显作用。即使血药浓度已降低到无法检测水平，仍在2～6 h 内对某些细菌有明显抑制作用，说明有明显抗菌后效应。
第四代在第三代的基础上，抗菌谱进一步扩大，对部分厌氧菌、革兰阳性菌和铜绿假单胞菌的抗菌活性明显提高，并具有明显抗菌后效应。
三 抗菌机制
        主要是抑制细菌的DNA 回旋酶（DNA gyrase），从而干扰细菌的DNA 复制。DNA 回旋酶是2 个A 亚基和2 个B 亚基组成的四聚体，A 亚基先将正超螺旋后链切开缺口，B 亚基结合ATP 并催化其水解，使DNA 的前链经缺口后移，A 亚基再将此切口封闭，形成DNA 负超螺旋。喹诺酮类药物则作用于DNA 回旋酶A 亚基，通过抑制其切口和封口功能而阻碍细菌DNA 合成，最终导致细菌死亡（见图35-2）。近年来的研究还表明：① 此类药物的作用靶位除细菌DNA 回旋酶外，还包括拓扑异构酶Ⅳ（topoisomerase Ⅳ）。拓扑异构酶Ⅳ主要负责将子代的DNA 解环连，喹诺酮类抑制此酶，影响子代DNA 解环连而干扰DNA 复制（见图35-2）。② 在革兰阳性菌中，喹诺酮类主要影响拓扑异构酶Ⅳ；在革兰阴性菌中主要影响DNA 回旋酶。③ 另有研究认为喹诺酮类还可能与抑制细菌RNA 和蛋白质合成，诱导菌体DNA 错误复制等有关。

四 耐药性
         细菌对喹诺酮类天然耐药率极低，但后天耐药却发展很快，该类药物之间有交叉耐药性。临床常见的耐药菌包括铜绿假单胞菌、肠球菌和金黄色葡萄球菌等，其耐药性与gyr A 基因突变导致DNA 回旋酶A 亚基与药物的亲和力下降有关。
五 临床应用
        1．泌尿生殖道感染 用于多种细菌如肠球菌属、铜绿假单胞菌和许多肠杆菌科的细菌
等引起的单纯性、复杂性尿路感染、细菌性前列腺炎、尿道炎和宫颈炎。
2．肠道感染 治疗多种细菌如弯曲菌属、志贺菌属和沙门菌属导致的腹泻、胃肠炎和
细菌性痢疾，也可有效治疗耐药菌株伤寒、副伤寒和其他沙门菌属感染及大肠杆菌引起的
旅行性腹泻。
3．呼吸道感染 常用于肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、他莫拉菌引起的支气管炎和鼻窦
炎，包括克雷伯菌属、大肠杆菌和铜绿假单胞菌等革兰阴性杆菌和金黄色葡萄球菌所致的
肺炎和支气管感染。可替代大环内酯类抗生素用于嗜肺军团菌和其他军团菌所致的感染。
左氧氟沙星可有效治疗肺炎链球菌、肺炎衣原体、肺炎克雷伯菌属或肺炎支原体引起的肺
炎。
4．骨骼系统感染 用于革兰阴性杆菌所致的骨髓炎和骨关节感染。
5．皮肤软组织感染 用于革兰阴性杆菌所致的五官科和外科伤口感染。
6．其他 培氟沙星治疗化脓性脑膜炎和由克雷伯菌属、肠杆菌属、沙雷菌属所致的败
血症；也可作为β 内酰胺类治疗全身性感染的替代药。
六 不良反应
        不良反应均较轻，能被大多数患者所耐受。
1．胃肠道反应 最常见味觉异常、食欲不振、恶心、呕吐、腹痛、腹泻及便秘等，常
与剂量有关。
2．神经系统反应 表现为头晕、头痛、失眠、眩晕及情绪不安等，以失眠最多见；严
重时可发生复视、色视、抽搐、神志改变等中枢神经和幻觉、幻视等精神症状，但极少见。
剂量过大、有精神病或癫痫病史、与茶碱或NSAID 合用易出现，产生机制可能与喹诺酮
类抑制中枢抑制介质GABA 与其受体结合有关，因此，不宜用于有中枢神经系统疾病或病
史（尤其是有癫痫病史）的患者。
3．过敏反应 发生率0.6%。可出现血管神经性水肿、皮肤瘙痒、皮疹等过敏症状；偶
见过敏性休克；个别出现光敏性皮炎，以服用洛美沙星最为多见。用药期间应避免阳光直
射。
4．软骨损害 幼年动物负重关节有损伤，临床发现儿童用药后可出现关节疼痛和水肿，
所以不宜用于儿童和孕妇。
5．其他 少数患者有肌无力、肌肉疼痛、肝肾损害等，停药后可恢复。药物可经乳汁
分泌，用药期间暂停哺乳。
七 药物相互作用
        1  抑制咖啡因、口服抗凝血药和茶碱类在肝脏的代谢，同服时可增加它们的血药浓度而引起不良反应。
       2  与含钙、镁、铝等金属离子药物和抗酸药合用会减少其从肠道吸收，应避免同服。
       3  与茶碱或非甾体类抗炎镇痛药同用，可增加中枢的毒性反应。儿童、孕妇、哺乳妇女、精神病或癫痫病史者不宜使用。
八、常用第四代喹诺酮类药物
1  莫西沙星：于1999 年批准用于临床，有文献称为第四代喹诺酮类药物。口服吸收率为90%，体内分布较环丙沙星广，t1/2 为12～15 h。对多数阳性和阴性菌、厌氧菌、结核杆菌、衣原体和支原体作用强；对肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、支原体和衣原体作用明显强于环丙沙星；对肺炎链球菌和金黄色葡萄球菌作用超过司氟沙星。用于治疗呼吸道、泌尿道和皮肤软组织感染。不良反应少，至今未见严重过敏反应，几乎没有光敏反应。

新药第五代喹诺酮LM-K

2002年日本医药学家研究合成了一种新的喹诺酮类药物，这一具有突破性的合成药物的抗菌作用是同类药物的几十倍，是头孢类的十几倍，因其具有很大的优势，所以被日本列为国家级重点药物开发项目。它就是第五代喹诺酮（代号LM-K）。2003年广东麒瑞医药公司首次引进LM-K，属国内首家也是目前中国唯一一家的正式生产LM-K的企业，并被列为国家储备药品。LM-K的作用机理：象以往的喹诺酮类药物，例如恩诺沙星，其作用机理是通过作用于细菌的脱氧核糖核酸（DNA）的回旋酶亚基A结合，进而抑制酶的切割与连接功能，进而阻止细菌DNA复制，从而对大部分G-菌有较强的杀灭作用。而LM-K（第五代喹诺酮）可直接作用于细菌的DNA回旋酶，抑制DNA的合成。从而更进一步杀灭细菌。我们把LM-K（第五代喹诺酮）与当前最新的第四代四环素甲环菌素（LM-J）进行配伍，发现了更好的临床效果：



  如细菌杀灭表所示：LM-K（第五代喹诺酮）与第四代四环素甲环菌素（LM-J）的完美组合，不但对副猪嗜血杆菌有着超强的敏感性，而且从最常见的链球菌、放线杆菌、巴氏杆菌，它同样有着更明显的效果。

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好像大家对这个内容不感兴趣啊！

qiuhao521

以前没有听说过LM-K（第五代喹诺酮）
偶对这个挺感兴趣，不知效果好不，价格贵不？？？？

zzwdx

这种知识不新了。

化灰为烬

这暂时都不能用在兽药上的！