谷氨酰胺研究进展

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一、概述
　　谷氨酰胺（Glutamine,GLN）是哺乳动物体内含量最丰富的氨基酸,正常人血浆浓度为0.6-0.9mmol/L。肌细胞内谷氨酰胺浓度为20mmol/Ｌ，比血液中高30倍。谷氨酰胺量占人全身游离氨基酸一半以上，因此谷氨酰胺变化直接影响机体总氨基酸的变化。谷氨酰胺受到广泛的关注，部分原因是其在重要疾病中显著的代谢变化，同时也因为一些研究表明其可能为一种条件性必需氨基酸。Krebs（1935）首次发现哺乳动物肾脏合成和分解谷氨酰胺的能力后，人们才开始逐步了解谷氨酰胺的作用。Krebs(1935)强调了谷氨酰胺在氮代谢上的重要性：“绝大多数氨基酸都有多种功能，但谷氨酰胺的功能是最丰富的”。20年后，Eagle(1955)综述了培养的哺乳动物细胞的谷氨酰胺营养需要，并强调谷氨酰胺是一种重要的营养素。在许多动物细胞中谷氨酰胺有相对高的浓度，其作为氨的清除剂和作为生物合成许多重要物质如核酸、氨基糖和氨基酸氮的供体。谷氨酰胺是血液中最丰富的氨基酸，是肾脏中氨合成和肝脏中尿素合成的氮的载体。六十年代后期动静脉浓度差法在狗的研究中发现PDV(Portal-Drained-Viseral)中有最大的谷氨酰胺的净摄取，随后研究表明小肠粘膜在此现象中起着重要作用。谷氨酰胺是猪乳中含量最丰富的游离氨基酸，并在维持早期断奶仔猪肠道结构和功能方面起着重要的作用（Wu,1994;Wu,1996）。近年来，谷氨酰胺引起了营养学家的广泛关注，许多研究都表明谷氨酰胺为条件性必需氨基酸.
二、谷氨酰胺的生物化学和生理学重要性
　　谷氨酰胺分子量为146，有两个氨基，一个α-氨基和一个易水解的末端氨基。尽管谷氨酰胺和谷氨酸在结构上仅有微小差别，生理pH值条件下谷氨酰胺是电中性的，谷氨酸则带负电荷（见图1），但这些导致了在细胞培养液中谷氨酸不能代替谷氨酰胺和两者转运载体的不同。谷氨酰胺有许多重要和独特的代谢功能：
① GLN是一种中性氨基酸，其水解脱末端氨基后生成谷氨酸，其剩余的α-氨基通
过转氨途径在其它各种α-氨基酸的代谢中起着重要作用；
② GLN是嘧啶、嘌呤核苷酸、核酸、氨基糖合成的重要前体物；
③ GLN是肾脏产氨的最重要前体，对酸碱平衡的调节起着十分重要的作用；
④ GLN是一种生糖氨基酸，是肝糖元异生的重要底物；
⑤ GLN是肝捕捉氨的主要载体和终末产物；
⑥ GLN是快速生长和分化细胞如血管内皮细胞、淋巴细胞、肠粘膜上皮细胞等的重要供能物质；
⑦ GLN是某些GLN依赖性细胞如肠粘膜上皮细胞的重要供能物质，也是某些依赖葡萄糖合成ATP途径受损后的最重要替代途径；
⑧ GLN是蛋白质代谢的重要调节因子，能促进细胞内蛋白质等生物大分子的合成，减少骨胳肌中蛋白质的分解。
　　GLN的主要代谢途径和功能见图2。这些都表明，谷氨酰胺在维持动物健康中起着重要作用，在重要疾病中血液和组织中的谷氨酰胺含量显著下降，导致谷氨酰胺的耗竭。对脓毒症病人，其骨骼肌细胞中储存的谷氨酰胺可能下降75%，这种下降程度和存活相关。
　　两种主要的酶调节细胞内谷氨酰胺的代谢：谷氨酰胺水解酶催化谷氨酰胺水解为谷氨酸，而谷氨酰胺合成酶催化谷氨酸和氨合成谷氨酰胺。复制的细胞，如粘膜细胞、淋巴细胞、内皮细胞和肿瘤细胞等趋向于消耗谷氨酰胺，含有更大量的水解酶。而骨骼肌和肺含有大量的谷氨酰胺合成酶，所以其能合成和释放谷氨酰胺进入血液。

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三、谷氨酰胺的代谢 1.谷氨酰胺的转运系统 　　谷氨酰胺在不同组织细胞的转运方式不完全相同，可被各种中性氨基酸转运系统转运，即使是同一转运系统在不同组织细胞中对GLN亲和力和转运速率也不尽相同。总体上分为二大类，即Na+依赖性GLN转运系统和非Na+依赖性GLN转运系统。前者促进细胞内GLN的积聚，后者则允许细胞内高GLN外流，以协调细胞内外GLN的平衡和代谢需求。虽然有关GLN跨组织细胞膜转运机理已有许多研究和报道，但GLN转运系统在不同组织细胞中的分布和功能仍不完全清楚（表1和表2）。   表1  谷氨酰胺转运系统 非Na+ Na+ Li+ ph 激素 竞争性底物 主要靶细胞 A系统 / 是 / 敏感 敏感 AIB、MeAIB及其它中性氨基酸 小肠、结肠细胞，肝细胞 NAB系统 是 / / / ？ 其它中性氨基酸 空肠、肾刷状缘膜 N系统 / 是 是 敏感 / 组胺酸、天门冬氨酸 肝细胞 Nm系统 / 是 / / 敏感 丝氨酸、天门冬氨酸 骨骼肌 ASC系统 / 是 / / 敏感 丙氨酸、丝氨酸、半胱氨酸 肝细胞、PAECs L系统 是 / / / ？ 支链氨基酸、芳香族氨基酸、BCH ？ Lm系统 / 是 / / ？ 支链氨基酸、芳香族氨基酸 小肠状缘膜 AIB: 2-aminoisobutyric;MeAIB:2-methylaminoisobutyric;  PAECs: pulmonary artery endothelial cells, BCH: 2-aminobicyclo[2,2,1]hepatamedicarboxylic acid 表2  谷氨酰胺在鼠肝细胞中的转运系统 N系统 A系统 ASC系统 特异性底物 组氨酸、天门冬氨酸 AIB、MeAIB 丙氨酸、丝氨酸、半胱氨酸 N端甲基化氨基酸 无 抑制 无 MeAIB摄取 非竞争性 竞争性 非竞争性 丝氨酸竞争底物 无 无 有 离子依赖性 Na+ 强 强 强 Li+ 强 弱 中 ｐＨ抑制作用 有 有 无 N端侧链氨基酸 唯一 无 无 NEM抑制性 弱 强 无 适应性调节 有 有 无 激素调节 有 有 无 NEM：N-ethylmaleimide 2. 谷氨酰胺在不同组织器官中的代谢 2．1 小肠 胃肠道是谷氨酰胺利用的主要器官，肠道既不合成也不储存谷氨酰胺，必须依靠其 它脏器合成或外源性谷氨酰胺。在正常生理条件下，肠上皮细胞生长需要消耗大量的谷氨酰胺；在病理状态下，如创伤、应激、感染及各种危重症时，谷氨酰胺消耗增加，血液和组织中的谷氨酰胺水平降低，谷氨酰胺对保持和恢复肠道结构和功能尤为重要。 Windmueller(1974)指出，肠道完全是从血浆中而不是从红细胞中摄取谷氨酰胺，因为循环通过小肠时红细胞谷氨酰胺浓度未发生变化。而小肠表皮细胞绒毛摄取了绝大多数谷氨酰胺，例如，大鼠的小肠滤出25%的循环谷氨酰胺，狗和人相对少一些，但其比例仍相当的高。肠道粘膜细胞含有相当高的谷氨酰胺酶活性，这与其高的摄取和代谢率相一致。此酶的活性易受一些因子所调节(见表3)。刷状缘谷氨酰胺转运特性最近被刷状缘膜转运载体所证实。空肠刷状缘谷氨酰胺的转运主要通过Nａ+依赖性通道而实现，很少依靠非Nａ+途径；基侧膜的谷氨酰胺的转运也是pH和Nａ+依赖性的。 用离体大鼠小肠的灌注标本及自动灌注大鼠空肠的活体模型，Windmueller和 Spaeth(1974)以示踪法研究了谷氨酰胺碳和氮的代谢终产物，发现将近三分之二的谷氨酰胺碳被氧化为二氧化碳，谷氨酰胺氮则以氨、丙氨酸、瓜氨酸和脯氨酸出现。谷氨酰胺代谢的终产物进入门脉循环，无论从粘膜刷状缘或从动脉血经基底侧膜进入粘膜细胞的谷氨酰胺代谢方式是相同的。小肠谷氨酰胺代谢有以下功能：为肠道提供转运能源；为核酸的生物合成提供胺氮。小肠细胞摄取的谷氨酰胺与葡萄糖的摄入率相同，而对小肠上皮细胞而言，谷氨酰胺作为能源比葡萄糖更为重要。肠道非常适于谷氨酰胺的代谢，因为产生的氨非常容易进入门脉，其在进入系统循环前被肝脏滤出，而肝脏利用门脉中的氨合成尿素和谷氨酰胺，肝脏利用丙氨酸进行糖异生，而产生于肠道谷氨酰胺的丙氨酸在总的肝脏丙氨酸的消耗是变化的。   常用的研究小肠谷氨酰胺代谢有以下几种模型：A：活体流量模型(动静脉差法)B：局部灌注模型；C：肠细胞培养；D：膜载体法，上述方法各有优缺点。 表3  刷状缘谷氨酰胺转运和细胞内代谢的调节 粘膜谷氨酰胺酶   刷状缘谷氨酰胺的转运 增加活性 降低活性 增加活性 降低活性 口服谷氨酰胺 饥饿 口服谷氨酰胺 脓毒症 糖皮质激素 内毒素 表皮生长因子 饥饿 胰高血糖素 恶性肿瘤 恶性肿瘤 糖皮质激素 2．2 胰脏   胰腺的内外分泌都需要谷氨酰胺作为重要能量底物，在培养细胞和离体灌注的胰腺，谷氨酰胺比其它任何氨基酸利用程度都高。静脉灌注标记的谷氨酰胺很快被从循环中清除，测定发现胰脏的外分泌腺含谷氨酰胺的代谢产物比其它组织都高，在离体的胰岛细胞中，谷氨酰胺占代谢底物的约1/3，这些研究表明谷氨酰胺可能是胰腺生长和功能的一种重要能量底物或氮的来源。Helton等（1990）的研究发现应用GLN能明显提高胰腺重量 及DNA、蛋白质含量，胰液的总胰蛋白酶原和胰脂肪酶原含量也增加。谷氨酰胺也可调节胰岛激素的释放，Opara等（1990）用离体灌注胰岛研究了谷氨酰胺对胰岛素和胰高血糖素释放的影响，发现在基础血糖水平下，谷氨酰胺抑制胰岛素产生，但刺激胰高血糖素的释放。 2．3 淋巴细胞和巨噬细胞 GLN是肠道及肠道相关淋巴组织细胞及其它各种免疫细胞中核酸、蛋白质等生物分子合成的主要供氮体和氧化供能物质。Ardawi和Newsholme(1983)证实了淋巴细胞和巨噬细胞具有高的磷酸依赖性的谷氨酰胺酶活性，能利用大量的谷氨酰胺。Newsholme (1988)和Parry Billings等(1990)研究表明在抗原刺激下谷氨酰胺可能对淋巴细胞的增殖是必需的，既可为核酸生物合成的前体又可作为主要的能源。Brand等(1986)表明增殖的淋巴细胞对谷氨酰胺的消耗显著增加。现已证明淋巴细胞和巨噬细胞对谷氨酰胺的利用与对葡萄糖利用程度相等。当培养介质缺乏谷氨酰胺时，淋巴细胞对丝裂原刺激的应答能力明显降低。血中和局部组织中GLN浓度的下降会直接引起小肠乃至整个机体免疫防御功能的下降。 2．4 肝脏   肝脏在器官内谷氨酰胺的代谢中起中枢作用，有证据表明肝脏既能消耗又能释放谷氨酰胺，肝脏可根据机体的需要来调节谷氨酰胺的净摄入和释放。在完整的肝腺泡中仅门脉周围的肝细胞发现有尿素合成和谷氨酰胺酶，而谷氨酰胺合成酶位于静脉周围的细胞。正如Haussinger(1990)所描述的，这是细胞间的间隔作用，其表现为门静脉周的肝细胞具有低亲和力、高的尿素合成能力系统和静脉周的肝细胞具有高亲和力的氨脱毒系统(作用于逃离尿素合成的氨)，这种基本调节的优点之一是在任何过量氨情况下都对此结构和功能组织无有害的影响，因为可通过可变的尿素循环流来解决。静脉周的细胞谷氨酰胺的合成充当了有效的清除系统，门脉氨水平调节门静脉周的谷氨酰胺酶的活性，允许这种酶作为线粒体内氨的放大器，其成为尿素循环的一种重要的决定因子。   除了氨外，在肝细胞调节谷氨酰胺代谢的重要位点是血浆膜的转运，血浆膜运输谷氨酰胺经钠依赖性的谷氨酰胺转运系统（System N）, 这种专门性的载体蛋白仍未被鉴别和分离，研究者仅能依靠动力学分析获得更多的关于System N 载体的调节情况。尽管相对高的循环谷氨酰胺浓度，载体发挥最大的能力，Na+的电化学梯度能维持胞浆内谷氨酰胺的浓度10倍于循环水平，这提示了限制谷氨酰胺代谢率的步骤是转运而非代谢。这种假设被研究进一步证实，用内毒素处理的大鼠，尽管肝脏谷氨酰胺的摄入增加了10倍，而细胞内谷氨酰胺水平并不升高，谷氨酰胺酶的特殊活性远高于摄入率。因此，代谢并非谷氨酰胺代谢率的限制因子。 2．5  肌肉 现知体内谷氨酰胺含量(不计牛磺酸)占细胞内游离氨基酸库的61%，而且大部分来自肌肉提供。肌肉中谷氨酰胺浓度为血液循环中的30倍。正常情况下肌肉净释放谷氨酰胺，当分解代谢增强时谷氨酰胺的释放大大加快，创伤感染和内毒素或糖皮质激素处 理时，肌肉细胞谷氨酰胺含量迅速下降而往往影响患者的生存率。肌肉蛋白质合成速率降低与谷氨酰胺含量减少密切相关并呈正相关，胰岛素有加强和协同这一作用。各种创伤、感染、脓毒症等应激可引起各种炎性细胞如巨噬细胞、中性粒细胞、淋巴细胞释放大量炎性介质，导致肌肉蛋白质降解作用增强，GLN合成酶活性增高，使GLN合成代偿性增加及原储备在肌肉细胞中游离GLN大量释放入血，以满足其它器官和组织细胞如小肠对GLN的摄取和利用的需要。 而关于在肠道吸收后状态下，谷氨酰胺在各器官间的正常流动见图3。

图3 在肠道吸收后状态下谷氨酰胺在各器官间的正常流动

2．6 病理状况下的谷氨酰胺的代谢   内毒素使分离肠细胞谷氨酰胺利用率下降，谷氨酸、丙氨酸产生减少。Ardawi等(1983)用盲肠结扎穿孔法建立大鼠感染模型,研究感染时小肠的谷氨酰胺代谢。结果显示，小肠谷氨酰胺酶活性下降，小肠动静脉血谷氨酰胺浓度差缩小，门静脉血谷氨酸、丙氨酸和氨代谢产物减少。这些实验结果表明：感染时肠道谷氨酰胺利用率降低，这明显不同于创伤导致谷氨酰胺的高利用率，其机制尚不清楚。目前认为，感染时细菌和毒素损伤粘膜导致对谷氨酰胺代谢能力的下降。动物实验表明内毒素血症时由于增加肠粘膜的通透性而使得肠腔内细菌和毒素移位。在大鼠注射大肠杆菌制备败血症模型中发现败血症可导致小肠粘膜明显损伤，供给谷氨酰胺组肠粘膜厚度和绒毛高度比对照组显著增高。Chen（1996）观察在TPN中给败血症鼠补充谷氨酰胺可增加肠粘膜谷氨酰胺酶活性，维持肠粘膜结构，通过减少骨骼肌分解代谢而改善氮平衡，谷氨酰胺组大鼠死亡率为13%，对照组为21%。Ardami等(1983)报道在感染时，肠道淋巴系统代谢增强；谷氨酰胺利用率增加，局部免疫功能提高。因此供给谷氨酰胺可维持和恢复肠粘膜屏障结构，促进肠粘膜免疫功能，防止肠道细菌和毒素移位，增强机体抗感染能力。   在狗的研究中表明，短期饥饿是与肠和肝谷氨酰胺代谢的显著适应相联系的，这种适应并不伴随着动脉谷氨酰胺浓度的显著变化。随着小肠摄入谷氨酰胺的增加,肝脏则由摄入转为释放，这是由于肠道谷氨酰胺代谢产生过量的氨调节肝脏谷氨酰胺代谢，这种精细的 适应性变化有助于缓解骨骼肌过度的分解。   代谢性酸中毒改变了器官间的谷氨酰胺数量和流向，因为谷氨酰胺在肾的氨合成中起着关键性的作用。在酸中毒情况下，肾脏成为谷氨酰胺消耗的主要器官，为了满足肾脏的需要，内脏组织特别是肝脏由谷氨酰胺的摄取转向净释放，肠道对谷氨酰胺的摄取也减少，此种情况下，骨骼肌也释放谷氨酰胺供应肾脏。在手术应激的情况下，尽管骨骼肌加速了谷氨酰胺的释放，但血液中谷氨酰胺水平仍下降，这表明其它组织中谷氨酰胺的利用加强。

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四、谷氨酰胺的营养 1. 谷氨酰胺是条件性必需氨基酸 　　 谷氨酰胺通常被归类为非必需氨基酸，这表明谷氨酰胺可以被足量的合成。又因为谷氨酰胺与其它氨基酸相比其不稳定和不易保存，故在胃、肠外营养支持液中不被利用。而此种谷氨酰胺为非必需氨基酸的观点低估了其在代谢中质量和数量上的重要性。最近研究表明，在一些重要疾病中谷氨酰胺可能是一种条件性必需氨基酸，特别是关于其支持小肠粘膜代谢的需要。总之，许多研究表明谷氨酰胺在健康状态下是非必需的，但在如饥饿、化疗、辐射疗法导致的小肠粘膜受损或谷氨酰胺耗竭严重的情况下其是必需的。TPN中增加谷氨酰胺或口服谷氨酰胺，均可有效地减轻肠道粘膜萎缩、增强小肠和结肠细胞的活性、增强肠粘膜功能、减少肠道内细菌和内毒素易位。谷氨酰胺减轻肠粘膜结构损伤和改善肠粘膜屏障功能的机制尚不很清楚，可能有： ① GLN直接或间接地影响细胞内介质，如cAMP和Ca2+，以增加紧密连接阻力、改变紧密连接对流动物质的选择性和降低乳糖跨紧密连接弥散率； ② GLN保护内皮细胞免受氧自由基损伤； ③ GLN可改变胰岛素/胰高血糖素比、增加肠道细胞内谷胱甘肽合成和抗氧化能力; ④ GLN可通过限制产生细胞因子和炎症反应，达到保护肠粘膜结构和屏障功能。 在细胞水平上，谷氨酰胺可通过鸟氨酸脱羧酶诱导细胞内多胺水平增高来介导其直接和间接的营养作用。细胞内多胺的积累是IGF－I发挥作用的物质基础，这也表明谷氨酰胺、生长激素和类胰岛素生长因子在作用上有某些关联。另外，EGF可促进肠粘膜双糖酶的活性，改变细胞膜的流动性，从而影响谷氨酰胺等营养物的转运。 2. 肠道的谷氨酰胺营养 　　 小肠上皮细胞等复制细胞有非常高的谷氨酰胺摄取和代谢率。很明显，这类细胞需要谷氨酰胺供能，但它们的代谢特点是消耗谷氨酰胺仅有很小比例被充分氧化。Newsholme(1985)指出，复制细胞的谷氨酰胺代谢最重要的途径是由α-酮戊二酸转变为草酰乙酸，后者又转变为丙酮酸，由谷氨酰胺碳来源的丙酮酸很少经TCA氧化，尽管复制细胞所有的TCA酶活性都很高。Newsholme(1985)认为这种现象是由于谷氨酰胺氧化产生的大量ATP经过反馈抑制降低了谷氨酰胺的利用率。高的谷氨酰胺利用率提供了最适条件以TCA循环调节细胞周期中嘧啶和嘌呤核苷酸的合成。谷氨酰胺利用率下降可能会降低细胞增殖率，增殖的小肠上皮细胞谷氨酰胺的利用率相当高时才能确保细胞分化和粘膜细胞的更新。谷氨酰胺在维持小肠的代谢、结构和功能上起重要的作用，Klimberg等(1989)研究表明为大鼠提供含谷氨酰胺的TPN一周，则谷氨酰胺酶的活性上调并刺激肠道谷氨酰胺的利用。Hwang等(1986)证实了含谷氨酰胺的TPN可增加空肠粘膜重和DNA含量，减少与常规静脉灌注相联系的绒毛萎缩，而且粘膜DNA的增加是显著的，发现谷氨酰胺与表皮生长因子(EGF)具有协同作用。Grant(1988)的研究也表明供给谷氨酰胺的TPN增加了绒毛高度和肠道氮含量。Salloum等(1989)证实饥饿后基础日粮添加谷氨酰胺加快粘膜的更新。

此外，Burke等(1989)证实TPN加速大鼠肠道细菌易位，但当提供富含谷氨酰胺的TPN时细菌易位的下降，这是由于SIgA分泌增加而导致细菌在肠粘膜细胞粘附下降，这意味着谷氨酰胺供应增加了肠道免疫功能。当大鼠饲以富含谷氨酰胺的TPN时其免疫功能提高，反之，则胆汁中分泌IgA浓度下降50%，细菌于直肠粘膜的附着增加，通常谷氨酰胺在调节小肠免疫系统中发挥重要作用。口服供给谷氨酰胺优于静脉灌注，因此，在一些情况下，谷氨酰胺可能是肠道淋巴组织维持和分泌性IgA合成的一种重要氨基酸。GLN是肠道上皮细胞的主要氧化燃料，因此认为，GLN缺乏可能是导致TPN和其它应激状态下胃肠道功能障碍和细菌易位的重要原因。因为，TPN中增加GLN或口服GLN均能有效地减轻肠道粘膜萎缩、增强小肠和结肠上皮细胞的活性、增强胃粘膜功能、减少肠道内细菌和内毒素易位。Lｉ等（1990）观察了GLN对TPN所致的肠粘膜通透性增加和粘膜萎缩的预防作用，结果显示GLN可明显减轻TPN所引起的空肠粘膜通透性增加和粘膜萎缩，使粘膜层增厚、绒毛高度增加和宽度增宽，接近正常水平；但肠粘膜通透性改变和粘膜萎缩程度不相关。 3. 谷氨酰胺对胰脏和肝脏的营养作用 　　 Helton等(1990)证实了在肠内供应谷氨酰胺也支持胰脏生长及其功能，它们也研究了对60%切除小肠和未切除的大鼠富含谷氨酰胺的TPN对胰脏外分泌腺的影响，发现在两种动物中，谷氨酰胺的添加显著增加了胰脏重、DNA含量和蛋白重，也增加了总的胰腺胰蛋白酶原和脂酶含量，谷氨酰胺可产生使胰腺泡增生而非萎缩的有利影响。Li等(1990)研究了富含谷氨酰胺的TPN对肝脏脂肪变性的影响，他们的研究集中在观察过量的碳水化合物能量造成的大鼠脂肪肝以及与此相联系的门脉胰岛素/胰高血糖素摩尔比的提高。他们研究表明对高渗葡萄糖添加L-谷氨酰胺防止脂肪肝的形成,其可能是通过刺激胰高血糖素分泌,从而降低了门脉胰岛素/胰高血糖素比率，而增加肝脏脂类的输出。Helton等(1990)也发现了在切除大部分小肠后富含谷氨酰胺的肠内基础日粮在减缓肝的增重和脂肪含量方面有益的影响，这些研究与 Ostenson和 Grebing (1985)及Opara等(1990)的研究结果一致，表明外源谷氨酰胺能调节胰腺的内分泌功能。另外谷氨酰胺可增加肝脏还原型谷胱甘肽(GSH)合成而保护肝类组织免受自由基的损害。

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五、谷氨酰胺研究中存在的问题和难点 1. 谷氨酰胺的测定 　　 在人的血浆和肌肉中谷氨酰胺是最丰富的氨基酸。尽管谷氨酰胺非常重要，但直到最近谷氨酰胺才在动物和人的生理和营养研究中成为焦点，有几个原因导致了这种现象：首先，谷氨酰胺被认为是一种非必需氨基酸，机体能够合成足够谷氨酰胺满足增长的需要；另外，谷氨酰胺不像其它氨基酸那样稳定，谷氨酰胺热不稳定，在溶液中相对不稳定，对酸敏感。在溶液中易环化为焦谷氨酸和氨，在热和强酸强碱环境中，谷氨酰胺裂解为谷氨酸和氨，如此的分解过程通常发生在血浆、全血和其它各种生物液的氨基酸测定中的前处理过程中，而在这些过程中其它氨基酸则不被影响，因此，谷氨酰胺分解为谷氨酸，这两种氨基酸经常作为一个总值被报道或不被报道，所以，测定数据并没有什么变化，而谷氨酰胺在氨基酸代谢和组织器官间氮转运的重要性也不能被充分的认识和了解。 　　虽然，动物血清和乳样中的游离谷氨酰胺含量已被国外和国内一些实验室测定，但鉴于谷氨酰胺的不稳定性，准确测定谷氨酰胺就需要对样品进行特殊的前处理，然后用特殊的酶分析法或高压液相色谱法。目前广泛使用酸或碱水解法处理待测样品，此方法不能准确测定饲料和食物蛋白的谷氨酰胺含量。所以，很少有关于谷氨酰胺的报道，即使有也缺乏可信度，但是，如今采用的基因图谱法测定氨基酸序列，将能提供更精确的信息。然而，这种方法也不能排除最终各种食物蛋白中谷氨酰胺的组成可能在前处理、储存过程中的降解。 　　采用放射性同位素标记研究谷氨酰胺也存在困难，当氮被标记时，标记氮可能发生快速的转氨作用被转入其它复合物，而谷氨酰胺的碳架可能接收新的未标记氮。所以最终测定标记氮并不能反映谷氨酰胺的代谢。因为，谷氨酰胺的碳架和谷氨酸、α－酮戊二酸的相同，这三种化合物在仅用碳原子标记时并不能被精确的分别出来。所以说研究谷氨酰胺存在方法上的困难，因为通常用于其它氨基酸的研究方法并不完全适用于谷氨酰胺的研究。 2. 谷氨酰胺应用的安全性与可行性 　　 关于GLN对各种组织的特殊作用均来自动物实验的结果，而GLN在人体的应用报道很少。现在TPN中所使用的商品性氨基酸液中并不含有GLN，主要是因为它在水溶液中不稳定，在短时间内就被分解为焦谷氨酸和氨，前者具有神经毒性，而且其分解速度随着ｐH和温度的升高而加快；另一原因是游离GLN的溶解度非常低(见表6)，按这一溶解度输入人体必需的GLN会给机体增加过度的液体负荷，故不可能作为氨基酸输液的一种常规成分。最近的研究表明，用含GLN的多肽类代替GLN单体可避免上述弊端（Souba, 1990）。研究最多的是丙氨酰－谷氨酰胺二肽（Ala-Gln），用化学方法合成后纯化，最终纯度可达到100%，这种二肽的溶解度甚高，是GLN单体的20倍，在储存和热解毒中亦稳定，而进入体内既可迅速分解成GLN而发挥作用。丙氨酰－谷氨酰胺二肽用与健康志愿者研究其血液动力学及利用情况，结果显示：二肽溶液输入后，立即引起血中游离丙氨酸及GLN浓度升高，稳定状态时，游离氨基酸浓度比正常时升高33±2.2%。输入结束后，游离氨基酸浓度又下降至正常。整个输入过程中，ALA-Gln的血浓度甚微，尿中亦未检出此二肽，说明输入的二肽能被迅速彻底的分解。由于GLN二肽更加稳定且溶解度又高于GLN单体，所以在TPN中应用二肽更切合实际。即使是很高剂量也未发现应用谷氨酰胺的明显副作用 (Ziegler,1990)。

表6 谷氨酰胺和其二肽的溶解性 丙氨酰谷氨酰胺 甘氨酰谷氨酰胺 谷氨酰胺 20℃时在水中的溶解性(g/L) 568.0 154.0 36.0

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六、谷氨酰胺在断奶仔猪营养中的重要作用
　　仔猪断奶后肠道结构和功能的变化可能也受L－谷氨酰胺利用率的影响。前面已经讨论了谷氨酰胺对肠道结构和功能的重要生理意义，口服谷氨酰胺通过加强刷状缘转运率促进谷氨酰胺的净摄入，也可通过刺激谷氨酰胺酶的活性支持粘膜生长。当仔猪的母源谷氨酰胺供应消失后，来自肌肉和血液中的内源谷氨酰胺不足以维持绒毛的完整性，仔猪日粮中添加谷氨酰胺有利于维持正常的肠道结构和功能。Wu和Knable(1994)报道在泌乳的第22天和29天的母乳中，谷氨酰胺是最丰富的游离氨基酸，Wu和Knable(1993)也测定了离体肠细胞谷氨酰胺代谢，发现29日龄断奶的仔猪与21日龄的哺乳仔猪相比，肠细胞氧化谷氨酰胺为二氧化碳的比率高2～10倍。这些数据表明，对断奶仔猪小肠细胞谷氨酰胺可能是更重要的能量底物，因此可假设谷氨酰胺对断奶仔猪是条件性必需氨基酸。Wu等(1996)报道了在以玉米-豆粕的日粮中添加1%的谷氨酰胺可在断奶后第7天防止空肠绒毛萎缩。用含4%谷氨酰胺或4%甘氨酸强化传统的谷物基础断奶仔猪日粮，在断奶后第5天屠宰所有的猪，发现饲喂含外源谷氨酰胺日粮的猪有更高的血浆谷氨酰胺浓度，并可缓解绒毛萎缩，而且饲喂谷氨酰胺的仔猪其结肠和回肠DNA含量和粘膜蛋白含量增加（Pluske，1997）。 每天于传统断奶仔猪日粮中添加约6.3g游离谷氨酰胺,断奶后可保持与21日龄哺乳仔猪相同的血浆和肌肉游离谷氨酰胺水平。Pluske(1996ｂ)报道连续5天饲喂羊奶的断奶仔猪其隐窝深度随谷氨酰胺的采食线性增加，上皮细胞谷氨酰胺代谢也增强。有证据表明在新生仔猪小肠粘膜感染的情况下，谷氨酰胺有利于维持正常的粘膜通透性。健康的新生仔猪经常遭受造成小肠结构和功能变化的病原微生物的侵害，在此情况下，肠上皮细胞及与肠有关联的淋巴细胞对谷氨酰胺的需要增加。
　　新生仔猪GLN有刺激NaCI吸收的作用(Rhoads, 1990)，Argenzio等(1990)用猪隐孢子菌感染所致服泻模型研究表明，服泄时肠绒毛萎缩（包括肠绒毛高度及表面积减少），绒毛肠细胞数减少及细胞由原来柱形变成为长方形。这些改变与Na+、CI－的吸收及葡萄糖依赖的Na+摄取下降有关。这种改变由前列腺素介导产生并可为消炎痛逆转。L-GLN刺激回肠Na+吸收及NaCl吸收，前者可能由Na+与GLN共同转运引起，后者可能通过GLN调节刷状缘蛋白酶而刺激刷状缘Na+、H+交换所致(Rhoads, 1990; 1991)，但目前尚无定论。谷氨酰胺刺激感染回肠NaCl吸收超过正常组织，而电解质Na吸收则少于正常细胞。葡萄糖促进GLN刺激电解质Na+的吸收。上述研究结果支持含GLN口服补液治疗腹泄，一方面GLN是小肠的主要能源物质，另一方面可促进电解质Na+及NaCl吸收。肠腔内补充GLN比葡萄糖更好的促进水及电解质在空肠选择性吸收，并可使肠高分泌状态转变为吸收状态。因此，在早期断奶仔猪日粮中添加GLN可为仔猪高的腹泻发生寻找一种营养上解决的方法。

李业明

这个东西国内研究的不少，好像现在还不允许使用吧！

zhou7550

谢谢楼主，辛苦了，知识就是力量

万马奔腾

好东西。

李业明

可作为技术储备，等政策开放式跟进！
楼主的资料缺少某些表格（显示不全），麻烦楼主给我发一份电子文件，谢谢！
funingliyeming@126.com

efev-zfeng

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