柏美娟博士：《缓控释技术在动物生产中的应用》

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缓控释技术在动物生产中的应用

柏美娟博士 湖南普菲克生物科技有限公司品控总监

一、缓控释技术介绍

1.饲料行业发展初级阶段

·改革开放以来，我国畜禽养殖的高速发展，饲料产量呈爆发式增长;

·饲料企业鱼龙混杂;

·整个饲料行业处于粗犷式阶段;

·资源浪费、环境污染、危害动物健康。

2.饲料行业发展的精准营养阶段

·“粗放式” 生产方式必将被淘汰，饲料工业将进入“精准营养” 时代；

·精准营养的目的：营养最优化、合成代谢最大化、分解代谢最小化、实现饲料养殖业的“节约、高效、优质和健康”。

3.精准营养的关键要素

·关注点：

(1)营养物质浓度、营养配比的精准化精准评定饲料原料的营养价值精准评估不同动物营养需要量平衡日粮配方设计。

(2)饲养管理精准化

按品种、性别、生长阶段、环境条件调节饲料配方智能化的饲喂设备和动物监测设备。

·忽略点:功能性物质作用位点的精准化，如何实现？

4.缓控释制剂在饲料行业的应用

种类	作用机制	应用缺陷
微生态	调节微生态平衡，抑制有害菌过度繁殖	制粒高温
植物精油	抑菌杀菌	挥发性
中链脂肪酸	抑菌杀菌	消化道前端损失
氧化锌	收敛，抑菌	高锌、胃液损失
短链脂肪酸	后肠道供能、调节微生态平衡	臭味、吸潮、消化道前端损失
半胱胺	促生长，提高饲料转化效率，改善肉质	易潮解，易氧化，消化道刺激， 反馈抑制

5.缓控释制剂的定义

中国药典2005年版

•缓释制剂：指药物能在较长时间内持续缓慢释放药物以达到长效作用的一类制剂。

•控释制剂：指药物在预定时间内，以预定速度恒定释放，使血浓长时间恒定维持在有效浓度范围的制剂。

•迟释制剂：指在给药后不立即释放药物的制剂， 包括肠溶制剂， 结肠定位制剂和脉冲制剂。

6.缓控释技术在药物中的发展过程：

糖衣包衣：

1）、避光、防潮、隔绝空气，掩盖药物的不良气味，改善外观并易于吞服。

2）、生产方式落后，生产工艺复杂。

3）、使用大量糖粉和滑石粉，片重增加50-100%，容易出现裂片，崩解超时等问题。

薄膜包衣：

1）、操作简便，节约材料和劳力等，成本较低。

2）、高分子聚合物衣膜，片重仅增加2%-4%。

3）、对崩解及药物溶出的不良影响较包糖衣小。

缓控释微丸：

1、可做到定时定位释放，更有针对性，发挥药物的最佳疗效

常用剂型	特点
盐酸二甲双胍片	1小时内在食道和胃液迅速崩解溶出，导致恶心、呕吐、腹胀、腹泻和金属味等
二甲双胍肠溶片	酸性胃液不溶，进入小肠才开始崩解，若不能在小肠上段迅速崩解和溶出，吸收可能大大降低
二甲双胍缓释片	降低胃肠道刺激，缓慢释放，延长药物作用时间

7.缓控释制剂的释放特点：

·血药浓度平稳，避免峰谷现象，降低药物毒副作用；

·作用位点缓慢释放，降低胃肠道刺激，减少用药总剂量，提高生物利用度；

8.缓控释制剂的分类：

·骨架型（基质型）缓、控释制剂

·膜控型（包衣型）缓、控释制剂

·其它：渗透泵控释制剂

9.缓控释制剂释药原理与方法：

• 原理：溶出、扩散、渗透压

• 方法：控制包衣厚度、包衣材料、可溶性聚合物孔道释药等控制药物释放速度

10.缓控释制剂的质量评价

为确保国产仿制药的质量，达到与原研制剂体内外疗效一致的水平，对仿制药进行一致性评价。

•药学等效：剂量、质量和纯度

•生物等效：溶出度仪评价药物溶出速率

11.缓控释产品的设计：应关注功能性物质的释放位点：

·消化道结构差异（单胃/ 反刍/水产）

·体温

·消化道各段的停留时间

· PH

·消化酶

12.缓控释技术在动物生产上的应用研究

过瘤胃技术：

·过瘤胃技术：耐受瘤胃PH和抵抗瘤胃微生物发酵降解

·过瘤胃技术=迟释技术+肠溶技术

结肠定位释药技术：

•结肠定位释药技术：使功能物质如SCFA在结肠靶向释放。

二、缓控释技术研究与应用案例 1：缓控释型包膜丁酸钠

1.饲料替抗的目标：

·饲用抗生素的使用被认为是二十世纪畜牧业生产最伟大的生物技术，以亚治 疗剂量应用于饲料中，用以保障动物健康、促进动物生长与生产、提高饲料利用效率。

· 随着限抗、禁抗法规的颁布、实施，寻找替代饲用抗生素的新型饲料添加剂 或方法迫在眉睫。

·抗生素作促生长剂的主要作用与肠道相关：杀菌、预防疾病；调整肠道微生 物结构；促进养分消化吸收。

·替抗产品的终极目标：保障动物的肠道健康。

2.改善肠道健康的策略：改善动物生长性能，提高经济效益！

3.短链脂肪酸（丁酸）来源：

·内源性短链脂肪酸由食物中的纤维和抗性淀粉在结肠中经厌氧发酵产生,主要是丁酸、醋酸和丙酸， 比例是90:30:50。

· 外源性丁酸，分子式为CH3CH2CH2COOH，为无色至浅黄色透明油状液体。由于丁酸具有游离性和挥发性的特点，饲料生产中常将其制成相对稳定的钠盐，即丁酸钠。

·丁酸钠是正丁酸的钠盐，分子式为C4H7O2Na，呈白色或类白色绒毛状粉末

4.丁酸钠对肠道的作用：

·促进采食量: 增加幼雏胰岛素分泌增加采食量

·改善小肠形态：可显著降低十二指肠的隐窝深度， 提高绒毛高度与隐窝深度的比值，促进小肠消化吸收功能

·肠道细胞的能量来源:为结肠黏膜上皮细胞快速供能（提供结肠黏膜能量源总需要的70%，肠细胞偏爱的能量源），促进肠道细胞增殖、分化。抑制肠粘膜炎症反应和结肠炎发生率。

·调节后肠菌落平衡：促进有益菌 抑制病原菌

5.市场常见的丁酸类产品：

（1）原粉丁酸钠的应用局限性：:口服的SCFAs 在近端的肠道全部被吸收，不能到达大肠 通过增加原粉用量不能改善无缓释功能的丁酸在肠道的供能问题。

（2）其他丁酸类产品：

产品	含量 %	产品特点	作用位点
制粒丁酸钠	50-98	物理混合后制粒，部分解决了产品流散性问题和臭味	不能过胃，释放位点主要在胃
丁酸甘油酯	13-21	酯化处理后可以过胃，在肠道发挥作用	进入小肠后开始释放，作用位点可以到达后肠
丁酸梭菌		后肠厌氧环境定植产丁酸	后肠
包膜丁酸钠	30	1.包膜技术，可以过胃后在肠道释放； 2.  解决了吸潮和臭味问题；3.包膜工艺减少饲料加工损失	进入小肠后开始释放，作用位点可到达后肠

6.丁酸类产品的正确选择

·粉末丁酸钠、制粒丁酸钠：促进采食量

·三丁酸甘油酯/包膜丁酸钠过胃，前肠延续至后肠 效果与后肠送达量有关

·双盐缓冲丁酸钠：改善小肠形态，促进小肠消 化吸收功能

·丁酸梭菌：后肠

7.缓控释包膜丁酸钠：通过缓控释双层包膜技术，使丁酸钠在胃、十二指肠、空肠和回肠前端小部分缓慢释放，大部分送达至回盲部后发生作用，达到“精准营 养”的目的！

·丸芯由丁酸钠原粉制成的直径几 百微米的芯材。

·包膜内层—缓释层 可控制释放速度，并确保缓 慢释放。

·包膜外层—保护层 减少丁酸钠和胃粘膜接触， 提高在胃中的耐受性。

8.缓控释包膜丁酸钠在消化道的释放机理

·保护层在PH环境、酶的作用下开始溶蚀，缓释层上开始形成微孔或弯曲小道，开始缓慢释放丁酸。

·保护层保护丁酸钠不与胃粘膜接触。

·缓释层上继续形成无数微孔或弯曲小道，同时缓释层 也开始缓慢溶蚀，缓释膜的通透性越来越强，使丁酸在整个后肠段持续缓慢释放；

9.丁酸类产品的质量评价

·大多数产品释放速度太快，在胃液2小时后，大部分释放，被胃和小肠吸收，无法送达至结肠部位——“包不住”

· 一类产品释放速度太缓慢，能送达至结肠部位，但结肠段释放量速度太慢，42%随粪便排出体外—— “放不出”

10.缓控释包膜丁酸钠（猪用）的体外溶出度：

·保护层：使丁酸钠在胃内得到一定的保护，85%左右可顺利通过胃到达小肠部 位；

·缓释层：小部分在小肠缓慢释放，大部分至结肠内缓慢释放，可达50%丁酸在 结肠内释放利用。

11.缓控释包膜丁酸钠（猪用）的储存稳定性：在常温贮存条件下，丁酸钠含量变化差异不显著，质量稳定

三、缓控释技术研究与应用案例２：缓控释型包膜半胱胺

1.半胱胺简介：

·半胱胺又称β-巯基乙胺, 分子式为H2N-CH2-CH2-SH, 因其结构中有活性的巯基和氨基而具有多种生物学功能。

·半胱胺是天然存在于动植物体内的生理活性物质, 在体内半衰期短, 代谢快, 无残留。欧洲药品评估委员会已将其归为“无需制定最大残留量的有机物”，可用于所有生产畜产品的哺乳动物。

2.半胱胺的特点与作用：

特点：

·绿色：非激素、非类激素、非抗生素、非 转基因

·安全性：半衰期短、代谢快、无残留、无 污染

作用：

·提高日增重

• 降低料肉比

• 提高瘦肉率

• 改善胴体品质

• 提高机体免疫力

3.半胱胺的应用优势

·强化大猪料：促生长+降低料比+提高瘦肉率+改善肉质。

• 反刍料：高效且安全的快速育肥产品。

• 蛋禽料：提高淘汰蛋鸡的胴体重。

• 肉禽料：提高肉鸡的胴体重和屠宰率，不增加脂肪沉积。

4.半胱胺盐酸盐的应用局限性：

·易潮解结块，不耐高温

·易氧化

·有特殊气味，适口性差

·过量半胱胺诱发消化道溃疡

2.缓控释包膜半胱胺：

•防潮抗湿

•遮光抗氧化

•掩饰异味

•精准释放

•避免溃疡

四、总结与展望

·缓控释技术在动物生产上的应用已日趋成熟；

·通过缓控释包膜技术，使功能成分到达作用位点靶向释放，并保持功能成 分的释放一直处于最佳的有效范围内，从而降低胃肠道刺激、提高生物利用度营养，达到“精准营养”的目的；

·耐高温益生菌方面：耐高温包材的研究（医药缓控释技术缺乏对耐高温包 材的研究）、益生菌的储存问题、包膜工艺中的损失问题等还有待解决。

原创： 王银星 殷继勋 来源：大帝汉克