药物固体分散剂技术简介

孟颖

                                                                         前言

　　药物都应制成一定的剂型，以制剂的形 式应用于治疗、预防或诊断疾病，而制剂的有 效性、安全性、合理性和精密性等，则反映了 医药的水平，决定了用药的效果。要提高药物 的疗效、降低药物的毒副作用和减少药源性 疾病，对药物制剂不断提出了更高的要求，药 物的新剂型和新技术也正发挥愈来愈大的作 用。随着科学技术的飞速发展，各学科之间相 互渗透，互相促进，新辅料、新设备、新工艺的 不断涌现和药物载体的修饰，单克隆抗体的 应用等，大大促进了药物新剂型与新技术的 发展和完善。90年代以来，药物新剂型与新 技术已进入了一个新的阶段。可以认为，这一 阶段的特点是理论发展和工艺研究已趋于成 熟，药物新型的给药系统（drug delivery sys tem，DDS）在临床较广泛的应用即将或已经 开始。

　　药物剂型的第一代是简单加工供口服与 外用的膏丹丸散；随着临床用药的需要、给药 途径的扩大和工业的机械化与自动化，产生 了片剂、注射剂、胶囊剂与气雾剂等第二代剂 型；以后发展到以疗效仅与体内药物浓度有 关而与给药时间无关这一概念为基础的第三 代的缓释、控释剂型，它们不需要频繁给药、 能在较长时间内维持体内药物有效浓度，称 为缓释、控释给药系统；欲使药物浓集于靶器 官、靶组织、靶细胞，提高疗效并降低全身毒 副作用，又发展为第四代的靶向给药系统；而 反映时辰生物学技术与生理节律同步的脉冲 式给药，根据所接受的反馈信息自动调节释 放药量的自调式给药，即在发病高峰时期在 体内自动释药的给药系统，可以认为是第五 代。

　　一、概述

　　固体分散技术是指制备制剂时固体药 物，特别是难溶性药物的分散技术。制剂中难 溶性药物的释放一吸收与药物的分散状态关 系极为密切，对其释放一吸收影响很大，以一 般的粉碎方法制得的粗分散状态的粉末，往 往生物利用度很低、这就需要通过改变剂型、 处方组成和工艺过程等方法来改变药物的分 散状态，或通过改变用药途径来达到提高药 物生物利用度的目的。然而对于难溶性药物 口服固体制剂来说，药物在制剂中的分散状 态是主要影响溶出与吸收的因素，可改变这 样的规律，如防冠心病的苏合香滴丸起效时 间为2-3分钟，而原粉胶囊剂起效时间却长 达10～20分钟，这是由于改变了组成（加入 载体）和工艺之故，当然，若以滴丸的同样组 成，制成粉末后装人胶囊会比滴丸有更好的 效果。另外，单从改变粉碎技术（工艺）使原粉 达到微粉化（几个微米）也能成倍提高溶出一 吸收的速率和程度，但较加有载体者又大为 逊色。

　　难溶性药物的固体分散技术，目前主要 有：药物微粉化、制成粉状溶液或溶剂沉积物、制成固体分散体三大类。

　　一、药物微粉化

　　（一）机械粉碎法　固体药物的粉碎过 程，就是用机械方法来增加表面积，即是机械 能转变成表面能的过程，这种转变是否完全， 直接影响粉碎的效率。极性药物的晶形均具 有相当的脆性，较易粉碎至微小晶体。而难溶 性药物大多属于非极性晶体物质，则难粉碎 至微小晶体。这类物质缺乏脆性，当施加到一 定的机械力时，易产生变形而阻碍了它们的 粉碎。同时这类物质有较强的内聚力来平衡 外加机械力，主要有这两方面的原因来阻止 药物在一般粉碎器械的机械力下达到微粉 化，必须使用流能磨等特殊粉碎设备进行粉 碎，使粉末粒径小至几个微米以下。

　　1. 气流粉碎器或流能磨（fluid energy mill）系利用高速弹性流体（空气或惰性气 体），使药物在颗粒之间或颗粒与室壁之间碰 撞而产生强烈的粉碎作用，气流的压力在 200～2000kPa之间。粉碎的药物可同时进行 分级，可得Sμm以下均匀的微粉。

　　2.球磨机或胶体磨　利用药物在磨中 与撞击作用而将药物粉碎，且配合恰当的液 体（如水）进行加液研磨以降低裂隙中分子间 的引力而使继续粉碎至微粒，胶体磨能将药 物粉碎至小于1μm的直径的微粉。

　　（二）微粉结晶法　将药物的过饱和溶 液，在急速搅拌下骤然降温，快速结晶而得微 粉。也可将药物的溶液在一定的条件下，如温 度、搅拌速率、加入速率等，通过溶剂的转换 作用或化学反应，使之析出结晶而制得微细 结晶的方法。此法无需特殊的粉碎器，微粉直 径绝大部分在10μm以下，且幅度变化较小。

　　从溶液中析出结晶的过程，包括晶粒的 形成及成长两个过程。设晶校的形成速率为 V1，晶核成长的速率为V2。若V1＞＞V2，则 结晶细小；若V2＞＞V1，则结晶粗大。若将药 物的溶液倒入一大量不溶性溶剂中，因溶液 很稀，晶核虽大量长成，但来不及成长，故析 出的结晶极细。所以要得适官的微粉，须在混 合溶剂中得到一个合适的过饱和度。这种过 饱和度显然受药物量、溶剂量、温度、搅速、加 入速率等条件的影响，需经实验确定。

　　通过上述药物微粉化，增加表面积、增加 吸收速率和吸收量，提高疗效。如色甘酸二钠 就是将药物高度粉碎后吸入用。又如磺胺嘧 啶的混悬液用两种粉粒制备，一种为粗粉 （φ70～80μm），另一种为微粉（φ1～3μm）制 成混悬液，口服后，后者血药浓度高峰提前2 小时出现，吸收量要较前者多20％。

　　二、制备固体分散体

　　药物通过一定方法分散在一种无生理活 性的载体中得到药物-载体的固体分散物。药 物在载体中的粒径在0.001～0.1μm之间。 主要应用于难溶性药物加速和增加溶出，提 高生物利用度。如螺内酯的微粉、微粉与载体 混合物及固体分散体三者的溶出t50依次为 100.2分钟、37.5分钟、1.83分钟。

　　若载体为水中难溶者，如硬脂酸、聚丙烯 酸树脂等，将药物分散在其中，使药物延缓释 放，成为缓释部分。例如，四环素丙烯酸树脂 共沉淀物就是利用固体分散法的原理，制备 的四环素长效制剂。它克服了四环素对胃肠 道的刺激作用，释药完全，吸收规则。

　　三、制备粉状溶液或溶剂沉积物

　　粉状溶液技术和溶剂沉积技术是近期发 展起来的新工艺，均已成功地应用于改善难 溶性药物的溶出速率。

　　粉状溶液是指一种微溶性药物在高沸 点，无毒性，且能与水相混溶的溶剂（如 PEG 400）中溶解后，粘附于象微粉硅胶一类能提 供很大表面积的惰性载体上，药物处于分子 状态的固体粉末。

　　Sheth报道了粉状溶液用于改进多噻嗪 （renes）片的溶出速率的研究。制备了多 噻嗪粉状溶液片和多噻嗪固体分散体片剂与 原粉片进行了相互比较。结果表明，含有粉状 溶液或多噻嗪-PEG 6000固体分散体的片剂 的溶出速率快得多。多噻嗪粉状溶液的制备： 精密量取一定体积的多噻嗪-PEG 400溶液 （60mg／ml），加入不同比例量的无定形硅胶 （1：2.4，1：3和1：3.6），用玻璃研钵研和， 粉块过40目筛制粒，筛后的颗粒加入精确量 的微晶纤维素，该混合物进一步研和以吸收 过剩的多噻嗪溶液，生成的自由流动粉末再 过40目筛。制备片剂时，在压片机上以1.75 ×104kPa压力和恒定的压缩时间（15秒）压 片。

　　溶剂沉积（dePosition）技术是指将难溶 性药物，在可溶性溶剂中，沉积于惰性载体表 面，以增大表面积，从而提高溶出速率的技 术。

　　Law报道了灰黄霉素沉积于崩解剂以 改善溶出速率的研究。制备了灰黄霉素沉 积系统的片剂与灰黄霉素物理混合物片，并 与纯灰黄霉素片进行了释放比较。结果表明， 溶剂沉积系统及物理混合物溶出度有显著增 加而前者更优。物理混合物的药物粒子虽与 纯药相等，但因灰黄霉素为流水性物质，在溶 出介质中易于结块，而药物与亲水性崩解剂 （如Promojel改良淀粉；Mobile Starch未改 良小麦淀粉及Nymcel改良纤维素等）物理 混合后变得亲水化，易于在溶出介质中湿润。 此外，崩解剂可以阻滞药物在溶出过程中聚 结、而对于溶剂沉积系统，药物吸附于崩解剂 表面，在溶出过程中崩解剂吸水、溶胀、变形， 导致药物从其表面脱离，进入溶出介质中。这 种作用使药物润湿、解聚，利于药物溶出。并 且在溶剂沉积系统药物粒子以离散形式溶 出，很少结块，而物理混合物仍有一些粒子聚 结，所以溶剂沉积系统，溶出速率最大。崩解 作用及药物粒子大小是增加溶出速率的两大 因素，片剂快速崩解，使得药物粒子解聚，并 迅速在溶出介质中润湿。Primojel系统中药 物粒子虽凝结，但在压片过程中部分被压碎， 溶出速率次之。Nymcel系统粒子最大，所以 溶出最慢。另外，研究表明，崩解剂所占比率 越多，溶出速率越大，因为其粒子（崩解剂）体 积越小，表面积越大，溶出就越快。

　　溶剂沉积系统和物理混合物的制备，前 者过程为：精密称取灰黄霉素粉，溶于丙酮 中，将已知量的崩解剂分散于药物溶液中，在 室温下不停搅拌，使溶剂挥发。将产品真空干 燥24小时后过70目筛，即得。后者过程：精 密称取一定量发黄霉素，使之与崩解剂混合， 过70目筛20次，真空干燥24小时，即得。

　　综合上述难溶性药物分散技术，主要通 过微粉化、固体分散体和粉状溶液或溶剂沉 积等技术来达到高度分散，从而提高药物制 剂生物利用度的目的。目前，高效微粉化的机 械、固体分散体的载体更新、溶剂共沉淀技术 沉淀方法的改进和粉状溶液惰性载体扩新都 是研究者们革新和创造难溶性药物制剂的重 要方面，随着这些方面的深入研究，今后速 效、高效制剂将会有突破性的发展。其中应用 固体分散体技术来制备控、缓释制剂是当前 较为新颖的研究课题，国内外已有不少报道。 }