吡啶甲酸铬的毒理学安全性研究进展

wlei908

　　吡啶甲酸铬的毒理学安全性研究进展
　　郭亮，张敏红
　　(中国农业科学院北京畜牧兽医研究所，北京100094)
　　摘 要：吡啶甲酸铬被作为营养性添加剂已广泛应用于食品和畜禽生产上，其安全性研究备受关注。动物实验和人体研究对摄入吡啶甲酸铬的毒理学安全性进行了评价。文章依据近年来国内外相关文献就此作一综述。
　　关键词：吡啶甲酸铬;毒理学;安全性
　　中图分类号：S859.79;S859.83 文献标识码：A 文章编号：1001-0084(2008)05-0022-03
　　吡啶甲酸铬(Chromium Picolinate)，别名吡啶羧酸铬、甲基吡啶铬。分子式：C(rC6H4NO2)3，相对分子质量418.33，紫红色结晶性细小粉末，常温下稳定，微溶于水，不溶于乙醇。吡啶甲酸铬作为有机三价铬，对葡萄糖耐量因子(Glucose Tolerance Factor，GTF)的生物活性有重要意义，并被作为营养性添加剂广泛应用于食品和畜禽生产上。研究发现，吡啶甲酸铬可以降低血糖和血脂水平，缓解糖代谢和脂代谢紊乱的有关症状。在人的营养保健品上，吡啶甲酸铬已成为仅次于钙补充剂的第二大营养补充物质。在畜禽生产上，补充吡啶甲酸铬可以促进猪的生长和提高猪的瘦肉率，提高畜禽免疫力，增强机体抗应激能力，提高母畜繁殖力等。但自1995年Stearns等首次报道吡啶甲酸铬能够导致中国仓鼠的卵巢细胞畸变后[1]，吡啶甲酸铬的安全性研究备受关注，本文依据近年来国内外相关文献对吡啶甲酸铬的安全性作一综述。
　　1 吡啶甲酸铬的毒性研究
　　1.1急性毒性
　　沈建忠等随机选取健康Wistar大鼠30只(体重180~200 g，雌雄各半)。用0.05%羧甲基纤维素钠配制染毒剂量为500 mg•mL-1的吡啶甲酸铬悬浊液灌胃，数小时后部分大鼠呈现精神抑郁，动作迟缓，24 h内逐渐恢复正常，未出现死亡状况。吡啶甲酸铬对Wistar大鼠的口服LD50大于5 000 mg•kg-1 BW，表明该物质毒性很低，使用安全[2]。
　　1.2亚慢性毒性
　　动物研究资料表明，吡啶甲酸铬口服毒性极低。Anderson等给大鼠饲喂含有饲粮吡啶甲酸铬5，25，50和100!g•g-1 20周，观察吡啶甲酸铬的毒性。结果显示，在试验的7，14和20周，各组动物在体重、器官重量和临床生化指标方面差异性不显著。与对照组相比，饲粮中添加吡啶甲酸铬可使肝、肾中三价铬浓度升高，但对肝、肾组织形态学没有影响[3]。据此，饲粮中吡啶甲酸铬达到100ug•g-1时对大鼠无毒。Rhodes等给20只F344/N大鼠和20只B6C3F1小鼠(雌雄各半)饲喂0、80、240、2 000、10 000、50 000!g•g-1的吡啶甲酸铬13周，结果各组动物体重、食量、脏器指数、血液学及血液生化指标无显著性差异，脏器病理组织学检查未见药物中毒引起的病理学改变[4]。杜荣等以吡啶甲酸铬形式给28日龄的肉仔鸡添加Cr 3、6 mg•kg-1(肉仔鸡铬适宜添加量的5倍和10倍)28 d，对肉仔鸡的采食量、日增重、料肉比没有显著负面影响，对肉仔鸡的血清酶活性、尿酸含量及胴体品质均无显著影响[5]。
　　很多临床研究结果表明，人体补充吡啶甲酸铬1 000 g•d-1是安全的，未观察到吡啶甲酸铬有明显的有害效应。
　　1.3生殖毒性
　　Hepburn等研究发现，果蝇(Drosophila mela-nogaster)的培养基中梯度添加吡啶甲酸铬，能够明显降低果蝇后代的数量、成活率并延迟其羽化时间，甚至导致不育[6]。
　　丁双阳等在Wistar大鼠日粮中添加吡啶甲酸铬200、20和2 mg•kg-1，90 d后，进行交配，受孕鼠继续饲喂含吡啶甲酸铬日粮，妊娠20 d后处死，结果发现，死胎率，活胎率，吸收胎率和胎鼠均未受到显著影响，表明吡啶甲酸铬对Wistar大鼠的生殖机能无明显影响，且各剂量组之间不存在明显的剂量-反应关系[7]。
　　1.4致突变性
　　目前，有研究者报道吡啶甲酸铬在一定实验条件下能产生致突变作用。由此，吡啶甲酸铬的安全性受到质疑。Stearns等首次报道了吡啶甲酸铬的潜在危害，可导致中国仓鼠的卵巢细胞畸变[1]，但这一结果是在培养基中添加远高于生理水平的未纯化的吡啶甲酸铬得到的。Newton等在巨噬细胞(J774A.1)培养中，添加吡啶甲酸铬，发现了DNA碎片[8]。Stearns等向CHO细胞培养基中添加1mmo•lL-1的吡啶甲酸铬，发现CHO细胞的hprt基因突变率是对照组的40倍，是氯化铬致突变性的7倍，由此推断，吡啶甲酸与铬的结合可能使铬的金属毒性强于其他形式的三价铬[9]。Stallings等向果蝇中添加吡啶甲酸铬(260ug•kg-1)，发现果蝇的每两条染色体臂中至少有一条发生异常[10]。但是，上述研究均为体外试验或以果蝇为研究对象，并添加了高于生理水平20～50倍的铬。
　　相反，更多的毒理学体内相关条件实验研究结果表明吡啶甲酸铬并不具有致突变性。NTP(Na-tional Toxicology Program)对吡啶甲酸铬作了2个Ames细菌突变试验，结果显示，不管有无添加小鼠肝脏S9代谢激活物，吡啶甲酸铬对TA1535、TA97、TA98、TA100、TA102、TA104菌株均未产生突变作用。1996年，我国军事医学科学院用Ames法对吡啶甲酸铬胶囊进行测试，结果也是阴性。丁双阳等研究表明吡啶甲酸铬经口染毒剂量为500～5 000 mg•kg-1 BW时，不会引起小鼠骨髓有微核多染红细胞(MNPCE)率增加，小鼠的显性致死试验结果为阴性[7]。
　　Gudi等以中国仓鼠CHO细胞为试验细胞，吡啶甲酸铬的剂量分别为96.25、192.5、385和770ug•mL-1，试验细胞在加与不加S9代谢活化系统条件下，与各剂量组药物接触20 h。结果未发现CHO细胞出现明显的结构和数量上的染色体异常情况[11]。在给Sprague-Dawley大鼠口服吡啶甲酸铬2 000 mg•kg-1 18和24 h后，未发现染色体损伤。Hepburn等总结了数百位科学家添加的试验后，未发现吡啶甲酸铬的毒性效应。
　　1.5生物蓄积性
　　吡啶甲酸铬慢性暴露引起的肝、肾蓄积可能超过某些毒性阈值，因而其潜在生物蓄积性问题备受关注。Stearns等研究表明，补充吡啶甲酸铬5年，人肝脏中的铬浓度能够达到13!mol•kg-1。生物蓄积性尤其是肝、肾蓄积性的证据来源于动物实验研究和人体药代动力学模型。在吡啶甲酸铬慢性毒理学资料缺乏情况下，只能依赖于以前的长期动物毒性研究[12]。杜荣等给28日龄的肉仔鸡饲喂Cr添加量为3、6 mg•kg-(1吡啶甲酸铬形式)的饲料(肉仔鸡铬适宜添加量的5倍和10倍)28 d，肉鸡的肝、肾内铬浓度均升高(分别比对照组高15.9%~29.3%和22.9%~33.3%)，但未发现任何毒性效应[5]。NTP也对吡啶甲酸铬的蓄积性进行了研究，给动物口服吡啶甲酸铬15.3 mg•kg-1 52 h后，动物的肺脏、脾脏和肾脏中铬的蓄积量达到70~120 ng•g-1，肝脏中低于60 ng•g-1;给大鼠饲喂高铬日粮(5 000 ng•g-1，吡啶甲酸铬形式)3周，大鼠肾脏、肝脏、心脏、腿腓肠肌中铬的蓄积量分别为374、49、28、25ng•g-1，但这些蓄积量并没有达到体外试验能够产生致突变作用的浓度。
　　2 有关组织的评价结论
　　美国营养学会、食品学会、毒理学会及癌症学会等国际权威组织的荣誉会员，美国著名营养毒理学家海斯考克博士2003年在哈佛召开铬高峰会上介绍了美国食品营养委员会(FNB)最新发表的有关吡啶甲酸铬的毒理实验，再次肯定了吡啶甲酸铬的安全性。1989年埃文斯教授发现吡啶甲酸铬至今，全世界有35篇涉及2000多受试者参加的吡啶甲酸铬安全性研究报道均未发现毒副作用。其中以美国农业部USDA人类营养研究中心，杜克大学、哈福大学、约翰•霍普金斯大学、佛蒙大学及EPA的研究最具有权威性。特别值得指出的是吡啶甲酸铬于2000年进入GRAS(GENERALLY RECOGNIZDE ASSAFE STATUS)，这是美国国家承认保健品安全性的权威指标。到目前为止，有机铬保健品中只有吡啶甲酸铬是唯一进入GRAS的保健品。21世纪以来，有关吡啶甲酸铬在防动脉硬化、冠心病、治疗抑郁症及延长寿命方面的临床论文不断发表，美国权威医学研究机构———国家健康研究院(NIH)分别于2003年和2004年拨款300万美元赞助路易斯安娜大学及宾夕法尼亚大学对吡啶甲酸铬和糖尿病及代谢综合征的进一步研究，表明美国医学权威研究机构(NIH)对吡啶甲酸铬的重视。
　　3 结语与展望
　　综上所述，大量毒理学研究证明吡啶甲酸铬以适宜剂量添加于食品和饲料中是安全的。虽然吡啶甲酸铬在体外某些试验条件下可能具有致突变性，但未显示出与动物体或人体有特异相关性。然而，对于吡啶甲酸铬的安全性研究尚需进一步深入。首先，需要进一步对吡啶甲酸铬的慢性毒性进行研究;其次，对其在体内代谢、分布状况及分子水平上的作用机制尚未阐明;再次，目前尚未正式发布人和动物的最低需要量和最高耐受量的具体数据，因而，吡啶甲酸铬的安全阈量仍需继续研究探讨。
　　(参考文献，略)
　　(本文发表于《饲料博览•技术版》2008年第5期)

lmstdd

好文章，世间需要学习的东西太多！！！

linglong

学习了.有没有甲酸铬的吸收机理的文章啊