解决仔猪断奶应激的新途径

和兴

摘要：　生长激素配体（Ghrelin）是一个由28个氨基酸组成的多肽。它是第一个被发现的生长激素促分泌剂受体(GHS－R) 的内源性配体。Ghrelin 主要由胃分泌,下丘脑、肾脏、胎盘均有分泌。Ghrelin可提高循环中GH，促进食欲，促进胃酸、胃动素、胃泌素和消化酶分泌，这对缓解仔猪断奶应激是非常重要的。 关键词：Ghrelin，生长激素，消化代谢，断奶仔猪，断奶应激 仔猪断奶后，对饲料消化吸收不良、腹泻、生长停滞，甚至出现僵猪或死亡，给养猪业造成很大经济损失。如何解决这一问题，成为国内外近些年来研究的热点。目前大多研究表明，仔猪断奶后的瓶颈是如何解决采食量，以及仔猪断奶后所造成的消化道功能衰退。新近发现的一个小分子脑肠肽—Ghrelin 使得在生长调节及消化代谢方面的研究又有了新的进展。这对解决仔猪断奶综合症提供了一条有效的途径。 1 概述 Ghrelin 是1999 年Kojima 等发现的第一个生长激素促分泌剂( GHSs) 受体的内源性配体，是由28 个氨基酸组成的小分子多肽。它的序列为GSSFLSPEHQKAQQKESKPPAKLQPR，第3 位丝氨酸上有酰化基团[O = C－(CH2 ) 6－CH3 ]，该基团对于其生理活性很重要（Wren等2001）。Ghrelin主要合成于胃，但可特异性刺激垂体前叶释放生长激素(GH)，并可作用于下丘脑弓状核，起保持能量自稳平衡的作用，Ghrelin还可以促进胃酸、胃泌素（gastrin）、胃动素（motilin）和消化酶的分泌。因此，Ghrelin可能是下丘脑、垂体、胃之间内分泌调节的新的联系纽带（Kojima等，1999；Papotti等，2000；Mori等，2000）。Ghrelin 的互补脱氧核糖核酸(cDNA) 基因为前Ghrelin 原的基因。人及大鼠的Ghrelin 仅在11 位及12 位上差两个氨基酸。二者的前Ghrelin 原基因同源且在进化上高度保守（Dieguez等，2000）。前Ghrelin 原基因还通过选择性拼接产生第二个GHS－R的内源性配体des－Gln14－ghrelin。它是一个由27 个氨基酸组成的多肽，4 位上比Ghrelin 少一个谷氨酰胺，其作用类似Ghrelin，但目前的研究资料尚少（Hosoda等，2000）。Ghrelin 除由胃分泌外，下丘脑、肠道、肾脏和胎盘中均有少量分泌（Gualillo等，2001）。Ghrelin 在血浆和组织中的浓度有所不同。如在胃及小肠中浓度是肾脏的140 倍，而在肾脏局部组织中的浓度又是血浆中的数倍，提示它可能通过自分泌和旁分泌在局部发挥作用（Peino等，2000；Mori等，2000）。 字串5 2 生物学效应 2. 1 调节生长　 Ghrelin 可使循环中GH 迅速、显著而持久地增加，甚至比生长激素释放激素(GHRH)的作用还强（Tschop，2000）。Ghrelin与GHRH及生长抑素(SS) 共同参与调节GH 的分泌。研究表明，Ghrelin 可能作用于一个不同于GHRH 和SS 的特殊调节系统，可能是直接促进GH 的释放；或抑制内源性GH 释放抑制因子(SRIF)的释放。但Ghrelin 的此种作用可能需要完整的GHRH 轴的存在（Janssen等，2001）。Ghrelin 还可以促进促肾上腺皮质激素(ACTH) 、肾上腺皮质激素(cortisol) 、催乳素(PRL) 的释放（Horvath等，2001）。 研究表明，Ghrelin 有很强的促GH 释放的作用，无论脑室内给药、静脉注射还是腹腔内给药，均有相似的作用。从外周静脉给予健康志愿者Ghrelin (1. 0 μg Pkg) 可促进GH 的释放，明显强于同等剂量的GHRH29 所引起的GH 释放（Shiiya等，2001）。Ghrelin 促GH 释放的作用呈剂量依赖性，给健康志愿者静脉注射Ghrelin 3. 3μgPkg、6. 6μgPkg后，GH 水平升高，峰值分别为69. 8μgPL 和90. 9μgPL，均显著高于安慰剂组及小剂量Ghrelin (1μgPkg) 组（Shintani等，2001）。分别给大鼠静脉注射Ghrelin 0. 2 mgPkg、1. 0 mgPkg 、5. 0 mgPkg，30min 后GH 水平分别升高43. 3μgPL 、81. 5μgPL 、107μgPL（Horvath等，2001）。另一个实验中，分别给活动大鼠静脉注射同等剂量的Ghrelin 和GHRH，在给予3 nmolPkg (Ghrelin 9. 9μgPkg)后GH水平升高，两组间曲线下面积和峰值相似；给予12 nmolPkg(Ghrelin 39. 8 μgPkg) 时，促GH释放作用达到最大，Ghrelin组GH峰值及曲线下面积明显高于GHRH组（Yukari等，2002）。大鼠脑室内注射Ghrelin 后，血浆GH 水平呈剂量依赖性上升，但是垂体的GH mRNA未变化，因此Ghrelin可促进GH的释放，但不增加GH的合成。 字串5 2. 2 调节采食量　 大鼠饥饿时血浆中的Ghrelin 增加，在摄食(或进食糖类)后Ghrelin下降，且与胃内的饱足感无关（Tschop等，2001）。Ghrelin与体内能量调节网络之间有密切联系。在下丘脑NPY神经元中有GHSR 存在。试验表明，经中枢给予大鼠Ghrelin 500 ng 后，下丘脑NPY 的mRNA 水平上升了大约160 %（Asakawa等，2001）；经中枢给予大鼠Ghrelin 3 nmol (9. 9μg) 增加摄食的作用几乎等同于5nmol NPY的作用（Ukkola等，2001）。同时还发现NPY的抗体或拮抗物可以降低Ghrelin 增加摄食的作用（Tschop等，2001）。NPY的Y1 受体拮抗剂也可以抑制Ghrelin 增加摄食的作用。因此，Ghrelin可能通过NPY 及Y1 受体影响摄食（Asakawa等，2001）。研究表明，Ghrelin 促进摄食的作用可能是由于Ghrelin 的释放增加了刺鼠相关蛋白(AGRP) mRNA的表达（Dasl等，2001）；也可能是Ghrelin增强下丘脑的弓状核中相关细胞(如NPY神经元) 的活性，增加NPY基因的表达，从而增加摄食（Tschop等，2001）。 2. 3 调节消化代谢 Ghrelin的结构和功能与胃动素相类似，并可通过促进胃动素的分泌而发挥作用。研究表明，Ghrelin呈剂量依赖性增强胃肠道活动具有①强烈刺激上消化道机械运动和生理肌电活动；②促进食管下段括约肌压力的增高；③刺激胃运动，但减缓胃排空（Takeyama等，1994 ；Sakai等，1994）；④通过胆碱能的作用促进胰腺分泌；还可以促进胆囊的收缩，释放胆汁，有利于食物的消化和吸收（Chey等，2001）。血中胃动素含量波动较大，正常情况影响血中胃动素水平与进餐和进餐的种类，胃肠道的消化过程和消化期间，胃容量的扩大，小肠活动状态和十二指肠内酸度，以及其它消化道激素的作用等有关。 字串2 Ghrelin具有保护消化道黏膜和分泌胃泌素（Gas）的作用（Konturek等，2004）。给大鼠静脉注射Ghrelin (0. 8～20 mgPkg) 20 min 后胃酸分泌达到高峰，50 min 时基本恢复，产生的最大效应相当于组胺(3 mgPkg) 刺激的胃酸分泌。胃泌素可以促进幼龄动物胃酸和消化酶的分泌，有利于食物的消化吸收；同时它还可以刺激降钙素的释放，帮助钙的吸收和利用，促进骨骼的生长发育；胃泌素还可促进胃肠和胰腺等器官功能的进一步完善，尤其对早产儿特别重要。此外，胃泌素还有营养作用，可以增强胃肠道的抗病能力，减少腹泻、腹痛或消化不良症的发生（Marion等，2003；Toullec等，1994；Salfen等，2003））。试验证明，外源性Gas-17的营养作用在泌酸粘膜，而五肽Gas也能对消化系统其它部分如十二指肠、结肠和胰腺产生营养作用（Wren等2001；Tschop等，2002）。 3　对断奶仔猪生理意义 幼龄动物的胃肠运动和分泌功能还不成熟，不仅分泌的胃肠激素少，而且对胃肠激素的反应性也差。所以，必须从母乳中获取大量的胃动素和胃泌素，才能保证正常营养的生理需要（Suzuki 等，1998；Konturek等，2004）。另外，在应激状态下（包括断奶应激），动物所产生的Ghrelin、胃酸、胃泌素、胃动素以及胰腺分泌的消化酶大幅度下降，动物的消化道粘膜受损（Bjorkqvist等，2003；Marion等2003；Xu等，1998；Salfen等，2003）。仔猪断奶后，受心理、环境、营养等方面的应激影响，常表现为食欲差，消化功能紊乱、腹泻、生长停滞。同时，仔猪肠道易发生过敏反应，上皮结构与功能发生损伤性变化，出现绒毛萎缩、隐窝增生，养分消化吸收障碍、腹泻。由上述可知，通过促进Ghrelin的分泌不仅可以提高断奶仔猪的生长激素水平和提高采食量，而且还可以增强胃动素和胃泌素的作用，从而达到调节胃酸、保护胃肠粘膜、促进消化酶的分泌，维持胃肠健康，以提高动物的生产水平，降低断奶应激所带来的不利影响。因此，研究如何提高断奶仔猪Ghrelin分泌，将对养猪业的发展产生巨大的促进作用。 字串2

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