共轭亚油酸对脂肪代谢调控机制的研究进展

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共轭亚油酸对脂肪代谢调控机制的研究进展
作者:毕晋明 期号：2005年第21期  
   
     
     
     共轭亚油酸（CLA. Conjugated linoleic acid）是一组在9与11位、10与12位、11与13位碳原子处具有顺、反异构体的十八碳二烯酸的统称。目前研究已证实，CLA具有减少脂肪沉积、改变脂肪代谢、抑制肿瘤和动脉粥样硬化的发生、增强机体免疫力、抗Ⅱ型糖尿病、调节骨组织代谢、提高动物生产性能等功能。同时发现，CLA 更为重要的功能是对脂肪代谢的影响，因此CLA对脂肪的调节机制也就成了研究热点。
1 共轭亚油酸（CLA）对脂肪代谢的作用机制
1.1 脂肪的合成及去向
    脂肪是动物机体用以贮存能量的主要形式。脂肪的合成：葡萄糖（G）经一系列酶促反应合成脂肪酸（FA）；另一方面，G在磷酸甘油脱氢酶的作用下，形成α-磷酸甘油，然后在肝脏或脂肪组织中，FA和α-磷酸甘油脂化形成甘油三酯，随后在脂肪细胞中不断积累，运送，发挥功能。脂肪去向：从前脂肪细胞开始，前脂肪细胞经过增殖、分化，形成成熟脂肪细胞。成熟脂肪细胞可通过3种途径进行代谢：①脂肪细胞的氧化、供能；②脂肪细胞的脂解作用；③脂肪细胞的凋亡。从G到脂肪合成、代谢的9条途径也就成了CLA直接或间接作用的功能位点（见图1）。




1.2 脂肪的功能位点调控
1.2.1 葡萄糖到脂肪酸的合成途径
    从G到FA的合成，CLA的3个功能作用位点处在3个酶促反应中：G合成乙酰辅酶A；乙酰辅酶A合成脂酰辅酶A；脂酰辅酶A合成FA。
1.2.1.1 葡萄糖合成乙酰辅酶A位点（①位点）
    G进入大多数细胞的主要方式是易化扩散，葡萄糖转运蛋白（GLUT）作为一种调控因子，在G向细胞膜内转运过程中发挥着重要作用。已知动物体内存在多种同源的不同基因编码的葡萄糖转运蛋白（GLUT1~GLUT5、GLUT7），编码这些蛋白质的基因表达程度决定着G进入细胞的数量。研究发现，GLUT的基因表达受CLA的影响，从而影响G向下一步的合成[1]。Takahashi等[4]（2002）研究表明：添加CLA可以显著降低小鼠白色脂肪组织（WAT）和褐色脂肪组织（BAT）中GLUT4的mRNA水平，同时也降低了WAT和肩胛间BAT的重量。Kahn（1994）[2]研究表明，增加日粮中FA含量能够对动物脂肪组织GLUT4基因表达起负调节作用，但对骨骼肌无影响。同时发现，花生四烯酸（ADA）可以抑制GLUT4基因的表达（Long，1996；Tebbey，1994等）。Roche（1998）[3]研究发现，在培养的小鼠角化细胞中，CLA降低ADA和前列腺素（PGE）合成的能力比亚油酸（LA）更强。一些试验已证明：受多不饱和脂肪酸（PUFA）抑制的生脂酶包括脂肪酸合成酶（FAS）、乙酰辅酶A羧化酶（ACC）、6-磷酸葡萄糖脱氢酶、L-丙酮酸激酶（L-PK）和S14蛋白（参与脂肪代谢的一种蛋白）[1]。CLA作为一种PUFA在此功能位点上，可能对6-磷酸葡萄糖脱氢酶，L-PK进行抑制，从而影响脂肪酸的合成。同时，CLA对ADA的抑制作用使ADA对GLUT4基因表达的抑制作用减弱。可见CLA可以通过直接抑制GLUT4或间接抑制ADA两种途径来发挥调控作用（见图2）。
1.2.1.2 乙酰辅酶A合成脂酰辅酶A位点（②位点）
    此功能位点上，CLA主要是作为PUFA对乙酰CoA羧化酶（ACC）进行抑制调控，同时，脂酰CoA作为ACC的变构抑制剂，也进行负调控，间接影响了FA的合成（见图2）。




1.2.1.3 脂酰辅酶A合成脂肪酸位点（③位点）
    该途径中存在两个关键调节因子，脂肪细胞定性分化依赖因子1（ADD1）[1]（即固醇调节元件结合蛋白1，SREBP1[5]）和过氧化物酶体增殖子活化受体（PPAR）。ADD1可以提高FAS的活性，从而顺利进行FA的合成。Ding等[6]（2003）研究表明，饲粮USFA对啮齿类动物肝脏FAS转录的抑制作用是通过减少ADD1基因的表达来实现的。PPAR有PPARα、PPARβ、PPARγ3种亚型。它们的表达具有组织依赖性，并且在功能上也各有差异。PPARγ又有3种同功型体γ1、γ2、γ3。PPARα在肝脏、心肌细胞、肠细胞、肾小管近段细胞中表达，主要参与肝脏脂肪代谢。PPARγ主要存在于脂肪组织和免疫系统，在脂肪生成和分化过程中起着重要作用，特别是PPARγ2是脂肪细胞分化的关键因子，可以诱导与脂肪细胞分化相关基因的表达。ADD1与PPAR两种调节因子之间存在着密切的联系：ADD1能够提供FA和FA代谢物来作为PPARγ的配体激活剂。同时，CLA也是一种PPARγ激活剂，并已证实CLA是通过Δ6脱氢作用来激活PPAR的活性的（Martha[49]，2002）。但多数试验表明，CLA对脂肪的合成有抑制作用，所以CLA作为配体不一定是持续激活的，后来又可能作为某些配体的竞争性抑制剂而发挥抑制作用的。
    已有研究表明，CLA可以明显降低ADA的合成[3]。同时，CLA通过对环氧合酶（COX）与脂氧合酶（LOX）的mRNA蛋白表达的抑制或降低酶活力来抑制ADA衍生为前列腺素（PGE）和白三烯（LTs），从而抑制了PPARγ的激活配体[7，8]。另一途径：CLA减少ADD1的基因表达，使PPARγ活性受到抑制不能形成激活复合物（PPARγ的转录激活复合物是PPAR与另一转录因子视黄醇衍生物+受体α结合构成的），阻断了与DNA上游的过氧化物酶体增殖子反应元件(PPRE)结合，从而抑制了对FAS基因表达的调控，进而不能使脂酰CoA合成FA（见图3）。但有些研究表明CLA能促进SREBP1的表达[9]。因此CLA对FA的作用机制还处在不断探索中。




    硬脂酰CoA脱氢酶（SCD）作为CLA的调控因子，也是通过PPARγ介导的。SCD的减少改变了FA之间的构成比，使C16：1和C18：1含量降低，C16：0和C18：0含量升高，这种改变降低了脂质双层膜流动性，影响膜蛋白功能，从而影响FA的生物合成及脂肪沉积[10]。另外，CLA还是体内FA重新合成的强烈抑制剂[11]。
1.2.2 葡萄糖到α-磷酸甘油的合成途径（④位点）
    ADD1可以增加PPARγ及FA、甘油三酯合成的有关酶（FAS和磷酸甘油脱氢酶）的活性，促进脂肪的合成。在此功能位点上，CLA通过降低ADD1的水平使磷酸甘油脱氢酶的含量降低来进行调控的。
1.2.3 甘油三酯的合成到脂肪细胞的成熟（⑤、⑥位点）（见图4）




    此途径中，CLA主要是通过LPL、PPARγ、CPT、TNF-α、Leptin5种元件来进行调控的。脂蛋白脂酶（LPL）可以使FA进入脂肪细胞合成脂质。CLA通过抑制PPARγ激活物的形成，进而使LPL的活性降低。Xu等[12]（2003）研究表明，喂食0.5% CLA4d的大鼠LPL减少。但有一些结果显示，CLA不能使LPL减少或活性降低，相反还增加。小剂量（10μmol/l）的CLA能够增加LPL的活性，大剂量（100μmol/l）则抑制其活性（Park[13]，1999；Lin[14]2001等)，这可能与CLA的使用剂量及CLA的后竞争抑制有关。在细胞分化试验中发现，CLA 能刺激脂肪细胞分化，并能增加aP2和LPL的转录浓度（Satroy[15]，1991；Brodie[16]，1991；Diomira[17]，1999；Ding[43]，2000等）。
    在前脂肪细胞增殖、分化过程中，CCAAT/增强子结合蛋白（C/EBP）的3种亚型（C/EBP、C/EBPβ、C/EBPδ）发挥着重要作用。分化过程中β、δ亚型EBP增多。两者刺激PPARγ表达增多（主要是PPARγ2，它可以诱导与脂肪细胞分化相关基因的表达），激活的PPARγ诱导C/EBPα增多。PPARγ2和C/EBPα协同作用使与脂肪细胞分化相关的基因得以表达，从而使脂肪细胞分化，脂质在细胞中形成[10]。但在PPARγ被激活的同时，CLA发挥了抑制作用，使得脂肪细胞在增殖、分化过程中受到阻碍。Brodie等[18]（1999）用25～100μmol/l的CLA异构体混合物处理3T3-L1前脂肪细胞，能明显抑制C/EBPα、PPARγ以及脂肪酸结合蛋白aP2的水平，表明CLA能明显抑制脂肪细胞的增殖、分化。Satroy[19]，Brodie[20]等（1999）研究发现，在分化的脂肪细胞中加入t9，c11-CLA可以抑制3T3-L1细胞的分化，同时发现与添加量密切的关系。Diomira Luongoa[21]（2003）发现，50-M CLA可以显著抑制T细胞的分化。同时Ronald[22]（2003）研究发现，加入CLA异构体混合物后，细胞中OROSM（oil red o-stained material）在最初2d增加10倍，以后没有发现有增长的迹象。Satory等[23]（1999）研究发现，低浓度（1～6μmol/l）的CLA异构体混合物虽然能降低3T3-L1前脂肪细胞的增殖，但对前脂肪细胞分化反而有促进作用。
    对脂肪细胞的另一调控是在脂肪细胞的大小及数量上。Azian等（2000）在Sprague-Dawley大鼠上的体内试验表明，日粮中添加CLA只降低脂肪细胞的大小，而不减少脂肪细胞的数量[24]。同时Poulos等（2001）在Sprague-Dawley大鼠的出生前后向日粮中加0.5%CLA发现，CLA增加了小细胞的比例，减少了大细胞的比例[25]。Tsuboyama-Kasaoka[26](2000)，Azain[27]（2000）也报道，CLA可以减少脂肪细胞的大小。CLA不仅可以使啮齿类动物细胞内过氧化物酶体（脂肪酸结合蛋白FABP，酰基辅酶A氧化酶ACO，细胞色素P4504A1 CYP4A1）增殖，还可以使细胞增殖（Martha等[28]，1997）。在CLA对脂肪细胞的增殖分化上的不同报道可见：CLA能否抑制脂肪细胞分化目前尚无定论，这可能与CLA的作用剂量、作用环境、种间和组织特异性有密切的关系。
    同时CLA对脂肪组织中蛋白基因表达也有不同程度的差异。Takahashi[4]（2002）等研究表明，CLA的添加可以增加骨骼肌和BAT中非结合蛋白（UCP2）的水平，同时降低WAT和BAT的含量，但对BAT中UCP1、UCP3mRNA的表达有一定的抑制作用。但总体上，CLA可以增加体内蛋白质含量，降低体脂含量，而总体重不变。Ostrowska等[44]（1999）研究发现，日粮中补充CLA，可提高瘦肉组织的比例（5.6%），并降低脂肪的比例（14%）。DeLany等[45]（1999）给小鼠日粮中添加不同剂量（0.25%~1%）的CLA，发现脂肪积累急剧下降，蛋白质沉积量上升，并且与CLA的剂量存在相关性，但不改变饲料采食量。
    肉碱棕榈酰基转移酶（CPT）的活性大小是线粒体中β-氧化的指标。CLA可以使肌肉中CPT活性升高，活化的CPT能抑制甘油三磷酸的存留，减少脂肪积累[29]。此途径的另一关键调节因子是肿瘤坏死因子-α（TNF-α）。Yamasaki[30]（2003）研究发现，7%CLA水平对TNF-α的抑制水平最显著，同时还发现CLA抑制脂肪细胞的增殖。据报道：在3T3-L1脂肪细胞中TNF-α在翻译后水平上对瘦素（Leptin，作为一功能因子，对调整血液胰岛素浓度和降低肝脏中脂肪沉积发挥重要作用[50]）的分泌进行正调控作用[31]。因此，CLA可以通过TNF-α间接地对Leptin的分泌进行调控。同时一些研究发现，日粮中添加CLA可以明显降低大鼠、小鼠以及人的血浆瘦素水平（Delany[32]，1999；Medina[33]，1999；Yamasaki[34]，2000；Masuzaki[35]，1995等）。Kihwa[48]（2001）还报道，在3T3-L1脂肪细胞中，t10，c12-CLA可以显著降低Leptin分泌。
1.2.4 脂肪细胞的去向调控
    脂肪细胞的去向主要有3条：脂肪细胞的氧化分解、供能（能量的消耗），脂肪细胞的脂解作用，脂肪细胞的凋亡（见图5）。




1.2.4.1 脂肪细胞的氧化分解、供能途径
    脂肪细胞的氧化分解为主要途径，在此途径中，CLA主要控制3个位点来加强脂肪细胞的氧化分解。
    CPT（肉碱脂酰转移酶）系统，由位于线粒体膜外侧的CPTⅠ和位于中间的肉碱脂酰-肉碱转移酶，以及位于膜内侧的CPTⅡ3部分组成。长链脂肪酸（LCFA）被活化为脂酰CoA后通过CPT系统进入线粒体进行氧化分解。此过程中，CPTⅠ是控制LCFA进入线粒体的主要位点，也是FA β-氧化的限速酶，CPTⅠ也就成为CLA调节脂肪细胞氧化分解的第一个功能位点。研究表明，LCFA尤其是亚油酸，不仅能将CPTⅠmRNA含量提高2倍，而且还能将其半衰期延长50%，这说明LCFA在转录及转录后水平上都对基因表达其调控作用[1]。CPTⅡ也是线粒体β-氧化的限速酶，但它的基因表达受PPARα调控因子的影响。CLA作为PPARα的配体激活剂，使PPARα与其反应元件（PPRE）结合，从而增加CPTⅡ基因的表达。β-羟基-β-甲基戊二酸单酰辅酶A（HMG-CoA）是肝脏中利用脂肪时的主要限速酶，PUFA对HMG-CoA合成酶基因转录的调节也受PPARα的介导，PUFA激活了PPARα与PPRE的结合，引起了基因转录率增加（Orsolya，2003[36]）。CLA在脂肪氧化的第四个调控元件是脂酰辅酶A（ACO），它是脂肪酸β-氧化的起始酶。据报道，ACO的基因表达同样受PPARα调控。由此可见，PPARα在CLA的脂肪酸氧化调控中发挥着重要作用。
    脂肪细胞氧化的另一途径是形成脂质过氧化产物。张静姝[8]等（2004）研究证实，CLA能促进脂质过氧化，通过其产物对肿瘤细胞的毒性而发挥抗肿瘤作用。另外，CLA可兴奋ANS（automatic nervous system），加强能量代谢，促进脂肪的氧化[29]。
1.2.4.2 脂肪细胞的脂解作用
    目前，CLA对脂肪细胞的脂解作用研究报道的很少，作用机制也不是很清楚。但可以明确的是：CLA可以促进脂肪细胞的脂解作用，降低脂肪沉积（Tsuboyama-Kassaoka[39]，Park[46]，Azain[47]等，2000）。Evans（2002）[37] 研究证实，t10，c12-CLA处理脂肪细胞能引起甘油释放水平的增加。Evans[38]（1999）研究发现，给日粮中添加CLA的小猪，血浆中甘油三酯，卵磷脂，胆固醇以VLDL（极低密度脂蛋白）和LDL（低密度脂蛋白）的形式升高，且LDL胆固醇与HDL（高密度脂蛋白）胆固醇比例上升，表明脂肪细胞以各种形式被降解出来。
1.2.4.3 脂肪细胞的凋亡途径
    CLA 对脂肪细胞凋亡起着一定作用，但并非CLA对脂肪代谢的主要作用。Kimberly[40]（2002）实验结果显示，t10，c12-CLA可以诱导脂肪细胞凋亡，但t11，c9-CLA无此作用。Evans[41]（2000）实验表明，CLA可以使3T3-L1前脂肪细胞凋亡。Tsubogama-Kasaoka等[42]（2000）分析表明，CLA导致体脂的减少主要是由于脂肪细胞的凋亡引起的，同时发现，TNF-α，UCP-2的mRNA水平分别增加了12倍与6倍，并表示这个生化指标的增加正是导致细胞凋亡的重要原因。CLA在细胞凋亡途径中的作用机制报道还很少，有待于进一步研究证实。
2 结论
    CLA对脂肪代谢的影响及作用机制是多种因素相互作用的结果，如：CLA对组织的特异性，对种群、品系的特异性，作用过程的持续性，对量的依赖性，对环境的受影响程度，及不同调控因子（细胞因子、激素类、调控基因等）的相互作用，实验对象、材料的性能（性别、年龄、脂肪度、日粮类型）等因素，是多方面的综合效应。其中有些机制不是普遍的，没有充足的证据证明哪种机制是最关键的。但可以明确的是，PPAR作为CLA调控脂肪代谢的关键因子，发挥着重要作用。尽管已经对CLA的机制做了大量的研究，但是对于其具体的影响机制及安全性并不是很清楚，有待于深入研究。

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